一、抗菌药物的药代动力学特点与临床应用（论文文献综述）
潘波[1]（2021）在《万古霉素谷浓度影响因素的研究及临床药师干预效果的评价》文中研究说明目的:（1）了解临床使用万古霉素谷浓度达标率及院内万古霉素血药浓度监测情况;（2）分析万古霉素谷浓度不达标的相关影响因素及谷浓度与临床疗效、安全性的关系;（3）对万古霉素谷浓度不达标患者通过临床药师干预后,综合评价临床干预疗效;（4）为临床优化万古霉素用药提供参考,以期为万古霉素的临床指南、专家共识等提供理论和实践参考。方法:收集南昌大学第一附属医院2018年6月-2020年10月之间使用万古霉素并进行血药浓度监测患者的临床资料,查阅相关文献中记录有关的影响因素,统计患者万古霉素谷浓度、年龄、性别、肌酐、入院病区、是否联用甘露醇和使用辅助机械通气等数据资料。根据相关标准予以排除,最终入选病历为112例。根据指南推荐谷浓度（10～20 mg/L）为达标浓度,谷浓度（<10 mg/L或>20 mg/L）为不达标浓度,将万古霉素谷浓度监测结果分为3组,A组:谷浓度过低（<10 mg/L）;B组:达标组（10～20 mg/L）;C组:谷浓度过高（>20 mg/L）;再根据性别、年龄、肾功能、白蛋白、甘露醇、入院病区、机械通气等潜在影响因素分为不同亚组进行单因素和多因素分析并分别比较组间差异,找出其相关影响因素;分析谷浓度与临床有效率和安全性的关系;纳入研究的112例患者中,比较临床药师干预组（26例）和非干预组（26例）两组患者临床疗效的关系,并分析26例万古霉素谷浓度不达标患者经临床药师参干预和调整用药后继续使用万古霉素的患者,评价临床药师干预后万古霉素达标率和临床疗效。结果:（1）5550例患者使用万古霉素,血药浓度监测患者112例,监测率为2.02%,万古霉素谷浓度达标患者27例,达标率为24.11%;本研究使用万古霉素患者药敏结果未检出万古霉素耐药菌株;（2）患者年龄、肾功能、甘露醇使用、重症患者是引起谷浓度不达标的影响因素,肾功能、使用甘露醇是引起万古霉素不达标的最主要影响因素;年龄≥65岁、肾功能减退、重症患者人群中万古霉素谷浓度更容易达目标谷浓度,且引起谷浓度过高发生率明显高于非老年患者、肾功能正常组、普通患者;而联合使用甘露醇降低会万古霉素谷浓度;（3）112例患者中万古霉素谷浓度<10 mg/L、10～20 mg/L、>20 mg/L与治疗有效率之间差异无统计学意义（P>0.05）,但谷浓度10～20 mg/L治疗有效率（81.48%）高于<10 mg/L（72.89%）治疗有效率（P>0.05）;万古霉素治疗前后SCr和BUN差异无统计学意义（P>0.05）,谷浓度>20 mg/L肾毒性发生率高于谷浓度≤20 mg/L（42.31%VS 2.33%）,差异有统计学意义（P<0.05）。（4）52例血药浓度监测患者中,经临床药师干预组患者有效率明显高于非干预组组,（84.61%VS 57.69%）,差异有统计学意义,（P=0.03）;26例万古霉素谷浓度不达标患者经临床药师参干预调整剂量后继续使用万古霉素,干预后达标率提高到46.15%;干预后平均谷浓度高于干预前谷浓度（14.38±16.03mg/L VS 16.68±10.14mg/L）,差异无统计学意义（t=-1.004,P>0.05）;干预后有效率高于干预前（84.61%VS 76.92%）,差异无统计学意义（P>0.05）。体温、WBC计数、N%、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等炎症指标较干预前相比有明显改善,且WBC、N%、CRP干预后差异有统计学意义。结论:本次研究探讨影响万古霉素谷浓度的各个因素中,年龄、肾功能、甘露醇使用、重症患者等是引起谷浓度不达标的影响因素;肾功能、甘露醇使用是引起万古霉素不达标的最主要影响因素;本次研究中性别、血浆白蛋白<30 g/L、机械通气未表现影响万古霉素谷浓度;万古霉素不同谷浓度患者与临床有效率之间无明显差异,但达标谷浓度治疗有效率高于低谷浓度;谷浓度过高可能会增加肾毒性发生率。临床药师干预组有效率高于非干预组;26例万古霉素谷浓度不达标患者经临床药师参干预后达标率提高到46.15%;干预后平均谷浓度高于干预前谷浓度,干预后有效率高于干预前,各项炎症指标接近正常值。万古霉素属特殊级抗菌药物,在参与临床用药中,药学专业人员应充分发挥临床药师作用,加强临床干预,为患者制定个体化治疗方案,可提高治疗效果,避免发生不良反应。
董艺宁[2]（2021）在《头孢曲松在社区获得性肺炎儿童中的肺渗透性研究》文中提出背景近年来,因肺炎造成的儿童病死率有所下降,但是肺炎仍然是我国5岁以下儿童死亡的主要原因,其中绝大部分的肺炎为社区获得性肺炎。住院治疗的社区获得性肺炎患儿多为细菌感染或混合感染,需要进行抗感染治疗。抗感染治疗通常通过药物浓度与病原菌最低抑菌浓度的关系来预测药物治疗效果,其药物浓度主要指血液中的浓度。目前,研究表明药物的组织浓度对抗感染治疗更有意义。理论上,肺组织的血液供应十分丰富,多数抗菌药物可以广泛分布在肺部并且达到一定的药物浓度,但事实上,不同药物在肺部药代动力学及渗透率的研究显示其在肺部的渗透性有很大的差异。药物在成年健康人群肺部的药代动力学研究较多,在成年患者肺部渗透率的研究也有报道,然而其在儿童患者肺部的渗透性研究却鲜有报道。头孢曲松是第三代半合成头孢菌素类抗菌药物,属于β-内酰胺类,抗菌谱广,能够有效覆盖革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及部分厌氧菌,在儿童社区获得性肺炎的经验治疗及病原学治疗中均发挥重要作用。目前,头孢曲松在儿童的肺渗透性研究尚无报道,因此,我们需要研究头孢曲松在儿童中的肺渗透性,以获得相关数据,为临床合理用药提供参考。目的本研究旨在测定头孢曲松在儿童社区获得性肺炎患者中血液及肺部的药物浓度,获得肺部渗透性数据。方法本研究纳入应用头孢曲松的社区获得性肺炎患儿进行肺渗透性研究。采用机会采样法收集血浆和支气管肺泡灌洗液样本。采用高效液相色谱法测定头孢曲松浓度和尿素浓度。使用本课题组建立的药代动力学模型进行血浆浓度预测,使用游离浓度估算公式计算血浆样本中头孢曲松的游离浓度。采用尿素稀释的方法计算肺泡上皮衬液中目标药物的浓度。头孢曲松在儿童社区获得性肺炎患者中的肺渗透性表示为肺泡上皮衬液中药物浓度与血浆游离药物浓度的比值。结果本项研究共纳入患者22名,肺泡上皮衬液采集时间点的头孢曲松血浆总浓度（平均值±标准差）为16.65±32.64 μg/mL,中位值为3.59μg/mL,范围为1.07-138.71μg/mL,计算出血浆头孢曲松游离浓度为1.44±3.64μg/mL,中位值为0.17μg/mL,范围为0.06-16.73μg/mL,头孢曲松肺泡上皮衬液浓度为7.13±8.81μg/mL,中位值为2.69 μg/mL,范围为0.61-21.69 μg/mL。头孢曲松肺泡上皮衬液浓度与头孢曲松血浆游离浓度的比值为12.18±5.15,中位值为13.47,范围为1.29-20.44。结论本研究首次基于血浆游离浓度对头孢曲松在儿童社区获得性肺炎患者中的肺渗透性进行了探索,研究表明头孢曲松在儿童社区获得性肺炎患者肺部的渗透性强且具有较大的个体间差异。
姚卜凡[3]（2021）在《基于药代动力学-药效学模型的头孢吡肟和万古霉素在新生儿感染患者中的剂量优化研究》文中进行了进一步梳理研究背景:由于新生儿群体的生理功能具有特殊性,比如生长发育未完全、器官组织发育未成熟、免疫系统功能不全面等,所以新生儿极易受到外来病原体的侵袭,造成新生儿肺炎和新生儿败血症等新生儿严重感染。流行病学数据显示,新生儿肺炎导致的新生儿死亡人数,占全球儿童死亡人数的1 0%;在国内的新生儿感染疾病中,新生儿肺炎的发病率及死亡率均为第一,在新生儿人群住院患者总数中,新生儿肺炎患者数占比23.6%,在新生儿疾病的死亡总数中,新生儿肺炎死亡人数占比27.0%。头孢吡肟作为第四代头孢菌素,在新生儿肺炎的抗感染治疗中发挥重要作用。晚发型新生儿败血症的患儿人数,在早产儿群体中占比超过三分之一,在超低出生体重儿群体中约占30%-40%,发病率随胎龄和体重的降低而增高。万古霉素是临床上晚发型败血症经验性治疗的常用药物。然而上述药物在临床实践过程中却存在超药品说明书用药或剂量方案差异大等情况,使药物在新生儿群体中的有效性和安全性不能达到最大化。因此,对这些药物在新生儿群体中开展药代动力学-药效学研究,并且开展基于药代动力学-药效学模型的剂量优化研究,是很有必要的。研究目的:建立头孢吡肟在早产和足月新生儿中的药代动力学-药效学模型,探究影响头孢吡肟药代动力学参数的协变量,并优化中国新生儿抗感染治疗中头孢吡肟的剂量方案;利用虚拟试验对万古霉素药代动力学-药效学模型的预测能力进行外部评估,开展基于药代动力学-药效学模型的剂量优化,评价优化剂量与国际指南及说明书中推荐剂量的达标率的差异,并针对优化剂量开展临床验证。研究方法:头孢吡肟在新生儿患者中的剂量优化研究,采用机会采血法收集临床中头孢吡肟的血浆样本,使用高效液相色谱法-紫外检测法测定头孢吡肟的血药浓度,使用NONMEM软件构建药代动力学-药效学模型,采用蒙特卡罗模拟方法对给药方案进行评估和优化。万古霉素在新生儿患者中的剂量优化研究,首先在PubMed数据库中检索万古霉素在新生儿中的临床试验研究,使用NONMEM软件开展蒙特卡罗模拟,预测剂量-暴露量的关系,探究虚拟试验和临床试验中达标率的差异,验证药代动力学-药效学模型的可靠性和预测性能,接着利用蒙特卡罗模拟对优化剂量和国际指南及说明书推荐剂量的达标率进行分析和比较。研究结果:头孢吡肟的剂量优化研究纳入了 85名新生儿患者的100个血浆样本,可用一级消除的一室模型进行描述。协变量分析表明,血清肌酐值、矫正胎龄和当前体重具有显着影响。蒙特卡罗模拟结果表明,当前的剂量方案（30 mg/kg,q12h）治疗不足的风险较大,因此对最低抑菌浓度为4 μg/mL和8 μg/mL的推荐剂量分别是50mg/kg,q12h和40mg/kg,q8h。万古霉素的剂量优化研究中,虚拟试验部分共纳入11个临床研究的14个剂量组,对其剂量-暴露量关系的评估结果显示,对于以谷浓度作为暴露量指标的10个剂量组,虚拟试验和临床试验对目标浓度范围内的达标率的偏差的平均值（标准差）为3.0%（7.3%）,其中80%的剂量组的偏差在-10%和10%之间;对于以稳态浓度作为暴露量指标的4个剂量组,偏差的平均值（标准差）为2.9%（4.5%）,并且所有偏差均在-10%和1 0%之间;万古霉素的优化剂量在给药后首日和稳态时的目标24小时药时曲线下面积（AUC0-24和AUCSS-24≥400 mg·h/L）的达标率分别为88.9%和89.3%,显着高于5个国际指南及说明书推荐剂量的达标率（AUC0-24达标率和AUCSS-24达标率的范围分别为7.2%至45.5%,和44.8%至81.5%）。研究结论:本课题建立了头孢吡肟在新生儿感染患者中的药代动力学-药效学模型,并基于发育药代动力学-药效学的模拟结果,根据致病菌种类推荐了不同的优化剂量方案。此外,本课题在利用虚拟试验证实万古霉素模型预测性能优良的前提下,发现优化剂量的达标率显着高于国际指南及说明书推荐剂量的达标率,为万古霉素优化剂量在临床试验中开展进一步验证提供证据支持。
吴月娥[4]（2021）在《基于真实世界数据和PK/PD模型引导的β-内酰胺类药物在新生儿败血症患者中的群体药代动力学、有效性和安全性研究》文中进行了进一步梳理研究背景在全球范围内,新生儿群体已经成为超说明书用药的“重灾区”,大多数研究表明住院新生儿至少有一次超说明书用药的比例超过90%。抗感染药物是临床最常见的处方,70%以上的住院新生儿出生后3天内接受了抗感染药物治疗,同时抗感染药物也是最容易发生超说明书用药的品种。败血症是新生儿中高发病率和高死亡率的疾病,主要使用抗感染药物进行治疗,然而超说明用药不仅无法保证药物疗效,更会增加药物不良反应发生的风险。超说明用药的直接原因是药品说明书中新生儿“用药信息”不足,而根本原因是新生儿难以开展临床试验导致药代动力学、有效性和安全性数据在药物报批和审评中的缺席。为加速儿童药物的研发,规范儿童药物的应用,我国国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布了文件《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》和《模型引导的药物研发技术指导原则》等,鼓励应用真实世界数据、模型技术等促进儿童药物的研发和应用,并开展了说明书中“儿童用药”信息的规范与增补工作。本研究旨在开展基于真实世界数据和药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）模型引导的抗感染药物在新生儿败血症患者中的药代动力学、有效性和安全性研究,补充新生儿数据,为疾病治疗提供药物剂量方案,明确基于真实世界研究和PK/PD模型引导的给药方案在临床实践中的价值,为儿童药品说明书增补合理剂量用法,完善有效性和安全性信息提供思路,从而改善儿科常用药物的超说明书使用现状。第一部分 基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物在新生儿早发型败血症患者中的药代动力学与剂量优化研究目的:新生儿早发型败血症（early-onsetsepsis,EOS）是新生儿最常见的疾病之一,被定义为发生于出生后72h内的感染,具有较高的发病率和死亡率。新生儿出生后机体处于一个快速变化的时期,因而EOS的临床症状不典型,且实验室指标不灵敏、不特异,缺乏特异的诊断标志物,此外血培养出结果慢、阳性率低,这些特殊性共同增加了其诊断和治疗的难度。对于EOS的治疗,国际指南推荐的治疗方案为青霉素类联合氨基糖苷类,然而我国EOS病原菌和药敏情况与其他国家地区存在差异,且我国6岁以下患儿禁用氨基糖苷类药物,这导致了经验性抗感染治疗方案在临床实践中的普遍应用。然而大多数抗感染药物属于超说明书用药,缺乏安全有效的EOS剂量方案。因此本部分研究以临床实践中抗感染药物超说明书使用的数据为切入点,系统分析阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟在新生儿中的群体药代动力学特征,建立其在EOS患者中的基于PK/PD模型的优化剂量方案。方法:本研究为前瞻性、开放性研究。纳入临床使用阿洛西林或阿莫西林进行经验性抗感染治疗的新生儿,采用机会采血法进行样本采集,高效液相色谱法进行血药浓度的测定,以及通过NONMEM软件建立群体药代动力学模型,最后通过蒙特卡洛模拟进行剂量方案的优化。另外应用哌拉西林和头孢噻肟文献中报道的成熟群体药代动力学模型,通过模型技术得到优化剂量方案。结果:本研究共纳入使用阿洛西林治疗的患儿95名,共167个血药浓度被用来建立群体药代动力学模型,阿洛西林浓度范围从低于定量下限到397.2μg/mL。具有一级消除特征,协变量为当前体重、出生体重和日龄的一室模型可以最好地描述阿洛西林在新生儿中的群体药代动力学,阿洛西林清除率中位值为0.13 L/h/kg。研究共纳入使用阿莫西林治疗患儿187名,共224个血药浓度被用来建立群体药代动力学模型,浓度范围从低于定量下限到73.6 μg/mL。具有一级消除特征,协变量为当前体重、日龄和胎龄的二室模型可以最好地描述阿莫西林在新生儿中的群体药代动力学,阿洛西林清除率中位值为0.25L/h/kg。利用本研究建立的模型对阿洛西林和阿莫西林进行剂量模拟,已发表的模型对哌拉西林和头孢噻肟进行剂量模拟,得到的优化剂量方案为:阿洛西林,100 mg/kg,q8h;哌拉西林,80 mg/kg,q8h;头孢噻肟,50 mg/kg,q12h;阿莫西林,25 mg/kg,q12h。结论:本研究分别建立了阿洛西林和阿莫西林在新生儿患者中的群体药代动力学模型,并得到了阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟基于PK/PD模型的优化剂量方案。第二部分基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物优化剂量在新生儿早发型败血症患者中的有效性研究目的:在药品说明书中,EOS给药方案的缺失归咎于抗感染药物在EOS患者中的群体药代动力学、有效性和安全性数据的缺失。第一部分研究通过对抗感染药物超说明书使用的数据进行分析,建立了群体药代动力学模型,补充了药代动力学数据,并得到了基于PK/PD模型的优化剂量方案,然而对于基于PK/PD模型的优化剂量方案在临床实践中治疗EOS的有效性却不得而知。因此本部分研究旨在对基于PK/PD模型的抗感染药物优化剂量方案进行临床有效性研究,评估其有效性,明确基于PK/PD模型的给药方案的价值。方法:本研究为前瞻性、开放性研究。本研究纳入EOS患儿,应用基于PK/PD模型的剂量方案:阿洛西林,100 mg/kg,q8h;呱拉西林,80mg/kg,q8h;头孢噻肟,50mg/kg,q12h;阿莫西林,25 mg/kg,q12h。有效性指标包括临床治疗失败率和药效学（pharmacodynamics,PD）达标率。同时本研究也评估患儿抗感染药物治疗周期、出生后开始抗感染治疗的时间等。结果:本研究分别有45、75、49和51名患儿完成了阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟的治疗,被纳入有效性分析。从临床角度看,阿洛西林、阿莫西林、哌拉西林和头孢噻肟的临床治疗失败率分别为2.2%（n=l）、10.7%（n=8）、16.3%（n=8）和2.0%（n=1）;从药代动力学角度看,PD达标率分别为95.6%（n=43）、85.3%（n=64）、95.9%（n=47）和 100.0%（n=51）,均高于85%。药物平均治疗周期为98-180小时,且均在出生后24小时内进行抗感染治疗。结论:本研究证实了 PK/PD模型引导的给药方案在临床实践中的价值,抗感染药物基于PK/PD模型的优化剂量方案可以有效地治疗EOS。第三部分 β-内酰胺类药物在新生儿中的安全性大数据研究目的:新生儿超说明书用药不仅难以保证药物治疗效果,还会增加药物不良反应发生的风险。据研究报道,儿童用药不良反应发生率高于成人,是成人的2倍,新生儿是成人的4倍,而新生儿最常用的抗感染药物大多数都缺乏安全性信息,这给临床安全用药埋下了隐患。临床试验往往由于样本量小而无法得到充分的安全性数据,因此本研究旨在通过在新生儿中开展真实世界大数据研究,分析抗感染药物在新生儿中的使用情况,补充其在新生儿中的安全性数据。方法:本研究是一项回顾性、大数据研究,通过山东省云健康大数据平台,获取医院电子病历系统中2012-2019年日龄≤91天、进行抗感染治疗的住院患儿的电子医疗记录,排除严重先天畸形、经历手术的患儿数据。抓取人口统计学数据、用药数据以及用药期间的安全性数据,分析新生儿抗感染药物的使用现状和药物可能相关的不良事件发生率。结果:研究分析了新生儿中10种常见抗感染药物（阿莫西林、头孢他啶、美洛西林、头孢噻肟、头孢曲松、哌拉西林、美罗培南、青霉素、头孢吡肟和头孢哌酮）的使用情况,包含了 6家医疗单位,8232名患儿。使用阿莫西林的患儿最多,占31.1%,其次是头孢他啶（23.0%）和美洛西林（18.1%）;青霉素、头孢吡肟和头孢哌酮使用不足2%。根据WHO《儿童基本药物清单》分级标准,Access组、Watch组和Reserve组的抗感染药物总比例分别为43%、56%和1%。Watch组所占比例逐年上升,近三年其比例均超过70%。此外本研究完成了 10种抗感染药物在新生儿中的安全性评估,补充了安全性数据。结果发现消化道症状发生率为8.23%-24.7%,均列于10种抗感染药物可能相关的不良事件的首位。其他药物可能相关的不良事件如皮疹、贫血、白细胞减少症、血小板减少症和血小板增多症也较为常见,发生率分别为1.89%-7.86%、0.86%-13.94%、0.37%-2.22%、0.37%-1.29%和 0.29%-5.92%。结论:本研究分析了新生儿抗感染药物的使用情况,补充了 10种抗感染药物在新生儿中的安全性数据,为临床新生儿抗感染治疗提供数据支持。
马攀[5]（2021）在《基于左氧氟沙星PK/PD特性的仿制药质量和疗效一致性评价研究》文中提出目前仿制药质量一致性评价的主要内容包括药学等效和生物等效,生物等效通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价,但抗菌药物并不直接作用于人体,而是作用于体内的细菌,它既可能杀灭或抑制细菌生长,也可能诱导细菌耐药。单纯考察体内血药浓度等药代动力学参数并不足以说明抗菌药物的抗菌活性也一致。应如何科学地建立标准,更客观地评价抗菌药物疗效的一致性是横亘在目前一致性评价工作中的难题。据国家抗菌药物临床应用监测网数据,2018年各类抗菌药物消耗量构成比排名第一是喹诺酮类,使用量排名第一的药品品种是左氧氟沙星。《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》指出,喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物,要获得良好的临床疗效和抗菌效果应考察的PK/PD指标是AUC0-24/MIC,抗菌药物的PK/PD参数是评价其临床疗效的关键技术参数,而仿制药一致性评价并未对PK/PD参数进行评估,故现行仿制药一致性评价的常规技术标准只能表明药物的PK参数具有一致性,并不能保证仿制药与原研药的抗菌效果一致。近年来,在优化喹诺酮类药物疗效的研究中,还需评价抗菌药物的防耐药突变浓度MPC,因其在兼顾感染控制的同时可显示更有效地限制耐药突变体选择的能力。因此本研究基于抗菌药物左氧氟沙星的PK/PD特性,对其仿制药及原研药的体外抗菌活性、防细菌耐药突变能力以及PK/PD临床疗效靶值的达标情况进行比较分析,旨在建立PK/PD参数与抗菌药物仿制药的质量一致性的相关性,以期获得更加科学的抗菌药物生物等效性研究新指标,并为仿制药一致性评价工作提供新的参考依据。目的基于抗菌药物PK/PD特性,考察左氧氟沙星仿制药在体外抗菌活性、防细菌耐药突变能力以及PK/PD临床达标靶值三方面是否与原研药具有一致性,为评估仿制药与原研药的临床等效性提供重要参考。方法1.采用美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI）推荐的琼脂二倍稀释法测定含原研药及国产仿制药在内的17个不同厂家及规格的左氧氟沙星口服制剂（包括片剂与胶囊剂,其中原研药厂家编号为Levo 1,其余厂家编号为Levo 2-Levo17）对某三甲医院分离的大肠埃希菌等六种常见临床菌株共339株的最低抑菌浓度（Minimal inhibition concentration,MIC）并计算各自的MIC50、MIC90及统计各种菌株的敏感率和耐药率等。2.采用琼脂二倍稀释法测定可获取完整PK参数的三个左氧氟沙星仿制药厂家（编号为Levo 2、Levo 7、Levo 10）与原研药（Levo 1）对76株大肠埃希菌和60株肺炎克雷伯菌的防耐药突变浓度（Mutant prevention concentration,MPC）并计算各自的MPC50、MPC90等值,进而在各厂家单次口服500mg左氧氟沙星的药时曲线图上标注各自的MPC90并比较%T>MPC,以探究仿制药与原研药在防耐药突变能力上的差异。3.结合三个仿制药厂家（编号为Levo 2、Levo 7、Levo 10）与原研药（Levo 1）生物利用度试验的PK参数,通过对各厂家PK/PD参数特性的研究,应用单点估算法和蒙特卡洛模拟比较含原研药在内的4种不同厂家口服制剂的药效学指标Cmax/MIC、AUC0-24/MIC、Cmax/MPC、AUC0-24/MPC的达标概率（Probability of target attainment,PTA）及累积反应分数（Cumulative fraction of response,CFR）,考察该三个仿制药厂家与原研药PK/PD临床靶值的达标情况并分析比较它们的差异。结果1.体外抗菌活性结果显示:对金黄色葡萄球菌,Levo 1的MIC50为0.125μg/m L,Levo 2等3个仿制药是Levo 1的两倍为0.25μg/m L,其余仿制药与Levo 1一致;Levo 1的MIC90为0.5μg/m L,Levo 10等3个仿制药是Levo 1的两倍为1μg/m L,其余仿制药与Levo 1一致;Levo 1的敏感率95.8%,Levo10等6个仿制药的敏感率比Levo 1低为93.7%;Levo 1的耐药率为0%,Levo 2等14个仿制药的耐药率为4.2%。对肺炎链球菌,Levo 1的MIC50为0.5μg/m L,Levo 2等11个仿制药是Levo 1的两倍为1μg/m L,其余仿制药与Levo 1一致;所有仿制药与原研药的MIC90均为1μg/m L;17个厂家对肺炎链球菌的敏感率均为100%,耐药率均为0%。对大肠埃希菌,所有厂家MIC50均为0.25μg/m L,对于MIC90,Levo1为1μg/m L、Levo 2等12个仿制药是Levo 1的两倍为2μg/m L,其余仿制药与Levo 1一致;Levo 1的敏感率为85.5%,Levo 2等6个仿制药的敏感率比Levo 1低为80.3%;Levo 1的耐药率最低为5.3%,Levo8的耐药率最高为14.5%。对肺炎克雷伯菌,Levo 1的MIC50是0.03125μg/m L,Levo 12是Levo 1的四倍为0.125μg/m L,Levo 2等15个仿制药是Levo 1的两倍为0.0625μg/m L,对于MIC90,Levo 1为0.5μg/m L,Levo 10是Levo 1的两倍为1μg/m L,其余仿制药与Levo 1一致;敏感率最高是Levo 1为95%,最低Levo 10为88.3%;Levo 1的耐药率为1.6%,Levo 3、Levo 6与Levo 1一致,Levo 2为5%,其余厂家为3.3%。对流感嗜血杆菌,所有厂家MIC50均为0.0156μg/m L,对于MIC90,Levo 1为0.25μg/m L,仅Levo 7与其相同,Levo 2等15个仿制药是Levo 1的两倍为0.5μg/m L;17个厂家对流感嗜血杆菌的敏感率均为100%,耐药率均为0%;对铜绿假单胞菌,所有厂家的MIC50均为0.5μg/m L,对于MIC90,Levo 1为1μg/m L,Levo 2等16个仿制药是Levo 1的两倍为2μg/m L;17个厂家对铜绿假单胞菌的敏感率差异明显,最高Levo 1达90.4%,最低Levo 9与Levo 10仅有73.1%;Levo 1的耐药率为0%,而Levo 9与Levo 10的耐药率最高为5.7%。2.防耐药突变研究结果显示:对大肠埃希菌,Levo 1的MPC90是3.2μg/m L,Levo 2、Levo 7、Levo 10的MPC90是4.096μg/m L。对肺炎克雷伯菌,Levo 1的MPC90是4.096μg/m L,Levo 2和Levo 7是5.12μg/m L,而Levo 10的MPC90为6.4μg/m L。对于EC,原研药Levo 1的%T>MPC为10.79%,高于仿制药Levo 2和Levo 7;对于KP,原研药Levo1的%T>MPC为4.25%,其余仿制药厂家的%T>MPC均为0%。3.单点估算法与蒙特卡洛模拟结果显示:四个厂家的PK/PD指标结果显示,对于金黄色葡萄球菌,AUC0-24/MIC90单点估算均达靶值,原研药Levo 1最高95.8,仿制药Levo 10仅为54.5;当AUIC（AUC/MIC）≥30时,所有厂家的CFR均大于90%,其中Levo 1的CFR最高,达96.05%,Levo 10最低为93.88%。对于肺炎链球菌,AUC0-24/MIC90单点估算均达靶值,Levo 1为47.9,Levo 10最高为54.5,Levo 2最低为38.6;当AUIC≥30时,所有厂家的CFR均大于90%,其中Levo 1的CFR最高,达99.84%,Levo 2最低为90.41%。对于大肠埃希菌,AUC0-24/MIC90单点估算均未达靶值,Levo 1最高为47.9,其次Levo 10为27.25,Levo 2最低为19.3。当AUIC≥125时,所有厂家的CFR均小于90%,但Levo 1的CFR亦最高,为68.81%,最低Levo 2为48.90%。对于肺炎克雷伯菌,AUC0-24/MIC90单点估算均未达靶值,原研药Levo 1最高为95.8,Levo 10最低为54.5;当AUIC≥125时,所有厂家的CFR均小于90%,最高仍是Levo 1,85.04%,最低Levo 7为73.31%。对流感嗜血杆菌,AUC0-24/MIC90单点估算显示Levo 1与Levo 7达到靶值,分别为191.6和187.2,最低Levo 2为77.2;当AUIC≥125时,Levo 1和Levo 7的CFR为92.18%和90.70%,Levo 10最低为86.65%。对于铜绿假单胞菌,AUC0-24/MIC90单点估算均未达靶值,原研药Levo 1最高为47.9,Levo 2最低仅19.3;当AUIC≥125时,各厂家的CFR值甚低,最高Levo 1仅有23.80%,Levo 10最低仅4.27%。原研药Levo 1与三个仿制药厂家Levo 2、Levo 7、Levo 10针对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的AUC0-24/MPC90单点估算均未达靶值,但Levo 1仍是最高,为14.97和11.69;当AUPC（AUC/MPC）≥22时,四个厂家对EC和KP的CFR均小于90%,但最高仍是原研药Levo 1,为74.91%和68.41%。当MPC≤1.28μg/m L时,四个厂家对两种菌达到抑制耐药靶值的达标概率均可达90%及以上。结论1.体外抗菌活性研究中发现市售各厂家左氧氟沙星的抑菌能力参差不齐,部分仿制药厂家的抗菌活性与原研药相比存在明显差异。17个厂家的左氧氟沙星口服制剂中,仿制药Levo 8、Levo 10、Levo 12等厂家的MIC90与原研药Levo 1均存在2倍差异;Levo 12对KP的MIC50与Levo 1相差4倍;这种差异很可能在临床治疗时导致治疗效果的不同。研究结果显示市售各厂家左氧氟沙星仿制药对临床重要致病菌的体外抗菌活性较原研药存在差异,建议在对抗菌药物进行仿制药一致性评价时应考察MIC,确保仿制药在真实的临床细菌耐药情况下与原研药具有相同的抗菌活性。2.市售左氧氟沙星口服制剂中,存在防耐药突变能力低于原研药的仿制药厂家,通过MPC实验发现原研药Levo 1的MPC90最小,防耐药突变能力优于其余三个厂家。结合各自的药时曲线比较%T>MPC也发现原研药血药浓度高于MPC的时间比仿制药更长,尤其针对KP的临床菌株,仅原研药的Cmax超过了MPC90,而其余三个仿制药的Cmax均落在MPC90以下。测定致病菌的MPC,尽量延长治疗期间血药浓度高于MPC的时间,则能最大程度抑制耐药突变株的富集扩增,建议抗菌药物仿制药的一致性评价应考察MPC等参数与原研药的一致性。3.结合前两部分仿制药Levo 2、Levo 7、Levo 10与原研药Levo 1的体外抗菌活性及防耐药突变实验的PD参数与其对应的PK参数,对各仿制药与原研药的PK/PD指标进行比较分析。采用单点估算法比较仿制药及原研药厂家的PK/PD指标并应用蒙特卡洛模拟对比各厂家对不同细菌的PTA、CFR。结果显示左氧氟沙星原研药Levo 1与其余三个仿制药厂家的PK/PD存在差异,无论针对哪种细菌,原研药Levo 1的CFR始终最高。
郭发昊[6]（2021）在《多黏菌素B在多重耐药菌介导的难治性肺部感染患者中的PK/PD研究》文中研究表明背景:多黏菌素B（polymyxin B）是一类环肽类,浓度依赖型杀菌抗生素,具有中度抗生素后效应,以其耐药率低、抗菌疗效好作为治疗革兰阴性菌的“最后一道防线”。然而由于其常见且严重的肾毒性与神经毒性,以及其他毒性较低如氨基糖苷类抗菌药物的出现,导致其在上世纪70年代之后临床使用频率变低。近年来,由革兰阴性多耐药/泛耐药菌（MDR/XDR）引起的难治性肺部感染造成的死亡人数众多且逐年增加,在此种严峻的情况下,多黏菌素B这一“老药”被重新启用,且在呼吸重症科的使用频率日益增加。但由于多黏菌素B未经过严格的传统药代动力学评价,以及临床应用经验较少,因此PK/PD等具有临床指导意义的研究迫在眉睫。针对这些问题,本文对多黏菌素B在多重耐药菌介导的难治性肺部感染患者群体中进行了PK/PD研究。目的:建立人血浆中多黏菌素B检测的LC-MS/MS方法,收集南昌大学第一附属医院静脉注射多黏菌素B的肺部感染患者血浆样本,测定血药浓度并收集患者人口学信息以及生理生化指标,建立群体药代动力学模型。同时结合药效学参数最低抑菌浓度（MIC）建立PK/PD模型,并进行蒙特卡罗模拟,得到不同给药方案下的达标概率（PTA）或累计反应分数（CFR）,为临床给药方案提供建议,指导临床个体化治疗。方法:1.建立液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人血浆中多黏菌素B的血药浓度。以多黏菌素E2为内标,乙腈蛋白沉淀处理方法,采用梯度洗脱,离子源为ESI,正离子模式,多重反应监测（MRM）,按照《生物样品定量分析方法验证指导原则》完成方法学验证。2.完成临床患者血浆样本的收集,以年龄≥18岁且临床诊断为多重耐药菌介导的难治性肺部感染,静脉注射多黏菌素B≥48 h为标准,收集注射多黏菌素B肺部感染28例患者的112个样本。3.以验证后的LC-MS/MS法测定已收集患者的血浆药物浓度。4.采用微量肉汤稀释法（BMD）对临床分离出的多重耐药菌株进行最低抑菌浓度（MIC）的测定。5.结合患者血药浓度数据与相关信息,建立多黏菌素B群体药代动力学模型,筛选出对药代动力学参数影响较强的协变量。基于PK/PD理论进行蒙特卡罗模拟,模拟临床常用的给药方案,计算达标概率PTA和累计反应分数CFR。以AUC/MIC≥50作为靶值,将获得的CER≥90%或能达到最高PTA值的给药方案作为最优选择,即临床治疗最佳的给药方案。结果:1.本研究成功建立了灵敏、专属、可靠的用于人血浆中多黏菌素B血药浓度测定的LC-MS/MS分析方法,该分析方法的线性范围为200～6400 ng·m L-1,对该分析方法的选择性、基质效应、回收率、标准曲线、批内、批间准确度和精密度、定量下限和灵敏度、稀释可靠性、基质中分析物的短期和长期稳定性、重新进样重现性、处理过的样品在自动进样器温度下的稳定性各方面进行了全面的方法验证。验证结果表明,应用LC-MS/MS测定人血浆中多黏菌素B浓度分析方法的完整验证结果均符合接受标准,能适用于临床多黏菌素B血药浓度检测。2.通过稀疏采样法收集到28例严重肺部感染患者共112份血浆样本,保存于-80℃超低温冰箱。3.由建立好的LC-MS/MS方法检测得到患者的血药浓度数据。4.共收集28例患者和26株MDR,4例患者标本源于肺泡灌洗液,1例来源于血液,其余均来源于痰液。分离得到铜绿假单胞菌6株,鲍曼不动杆菌8株,肺炎克雷伯菌12株。微量肉汤稀释法测定MIC为0.25μg·m L-1的菌株数占总菌株的3.85%,MIC为0.5μg·m L-1的占34.62%,MIC为1μg·m L-1的占46.15%,MIC为2μg·m L-1的占11.54%,MIC为4μg·m L-1的占3.85%5.使用Phoenix NLME程序,建立了多黏菌素B在难治性肺部感染患者群体中的药代动力学模型,确认肌酐清除率（Cr CL）对血浆药物清除率（CL）具有显着性影响,经自举法（Bootstrap）以及视觉预测检验（VPC）验证,证明模型稳定可靠且具有良好的预测能力。根据PPK模型反馈得出的PK参数,以及PD参数最低抑菌浓度（MIC）,建立了蒙特卡罗PK/PD模型。根据Cr CL分组并模拟临床7种给药方案。模型预测显示,当致病菌MIC=0.25μg·m L-1时,不同肾功能患者的所有给药方案PTA均>90%;MIC=0.5μg·m L-1时,Cr CL>120m L·min-1的患者PTA<90%;MIC≥1μg·m L-1时,对于所有患者几乎所有给药方案PTA均难以达到90%;且在给定MIC分布下,各个给药方案的CFR均小于90%,难以获得理想的抗感染效果。结论:1.本研究建立的多黏菌素B血药浓度LC-MS/MS法简便高效,能准确测定血药浓度,可用于临床多黏菌素B血药浓度的监测。2.本研究建立了多重耐药菌介导的难治性肺部感染患者PPK模型,仅发现Cr CL是多黏菌素B药代参数的主要影响因素。该模型稳定、有效,具有良好的预测能力,可用于多黏菌素B患者个体药代动力学参数的预测。3.肾功能在多黏菌素B的人体药代动力学过程中起着重要作用,临床应考虑患者肾功能的差异从而进行剂量调整,且对于高MIC的MDR感染,当前的给药方案均难以发挥理想药效,如培养出MDR应尽早进行MIC的测定指导给药方案的调整,防止因给药剂量不足而无法发挥理想药效,延误治疗时机。
孟良[7]（2021）在《头孢哌酮舒巴坦在脑室外引流术后脑出血患者血浆和脑脊液中的药动学/药效学研究》文中指出目的:本研究探讨头孢哌酮舒巴坦在血浆及脑脊液（CSF）中的药代动力学（PK）参数,并求出不同最小抑菌浓度（MIC）值时%T>MIC值及达标概率（PTA）,构建药动PK/药效学PD模型,为临床用药提供理论依据,能更好的达到临床治疗效果。方法:选取10例脑出血的患者,神经外科行脑室外引流术后住院期间并发呼吸机相关性肺炎,治疗给予头孢哌酮舒巴坦抗感染,以头孢哌酮钠舒巴坦3.0g充分溶解在0.9%氯化钠100ml溶液中,静滴2小时后于不同时间点（给药后0.5、1、2、3、4、6、8和12h）从脑室外引流管收集脑脊液和抽血收集血标本,采集样本并处理后,应用高效液相色普法（HPLC）测定血浆和脑脊液中头孢哌酮钠舒巴坦的浓度,应用Winnolin6.2（药代动力学软件）计算药代动力学相关参数;并根据PK/PD模型进行蒙特卡罗模拟,计算出头孢哌酮舒巴坦fT>MIC的达标概率（PTA）。结果:1.头孢哌酮舒巴坦在血浆中药物浓度及药代动力学参数,结果显示:头孢哌酮舒巴坦在静脉注射2h后血浆中的药物浓度达到最高峰,其Cmax为242.60±25.41 ug/mL,T1/2为3.07±0.27 h,AUC0-12h为681.47±49.06 h·ug/mL,CL为2.76±0.22 L/h,Vd为12.19±1.08L/kg。2.头孢哌酮舒巴坦在脑脊液中药物浓度及药代动力学参数,结果显示:头孢哌酮舒巴坦在静脉注射3.2h±0.42后脑脊液中的药物浓度达到最高峰,其Cmax为54.23±5.62 ug/mL,T1/2为7.78±1.16h,AUC0-12h为239.44±22.35h·ug/mL。3.蒙特卡罗模拟结果:当MIC值取8μg/m L时,血浆中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA均为100%,脑脊液中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA均为100%;当MIC值取16ug/ml时,血浆中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为100%、100%、100%、99.97%,脑脊液中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为100%、100%、99.96%、97.51%;当MIC值取32ug/ml时,血浆中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为100%、100%、99.93%、82.56%,脑脊液中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为90.87%、34.21%、3.98%、0.25%;当MIC值取64ug/ml时,血浆中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为100%、99.65%、37.53%、0.40%,脑脊液中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为0.00%、0.00%、0.00%、0.00%;当MIC值取128ug/ml时,血浆中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为88.03%、1.20%、0.00%、0.00%,脑脊液中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为0.00%、0.00%、0.00%、0.00%;当MIC值取256ug/ml时,血浆中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA均为0.00%,脑脊液中40%T>MIC、60%T>MIC、80%T>MIC、100%T>MIC的PTA分别为0.00%、0.00%、0.00%、0.00%。4.结论:使用头孢哌酮舒巴坦3.0g q12h静脉注射的治疗方案对于MIC为32ug/ml的病原体,在血浆和脑脊液中具有有效的杀菌效果,为指导颅内感染在临床中抗生素的应用提供理论依据。当MIC为64ug/ml时,头孢哌酮舒巴坦在血浆中可有效杀灭细菌,在脑脊液治疗效果差,可能需要延长输注时间以及增加药物剂量或者鞘内注射抗生素来达到治疗效果。当MIC很大时,不建议使用此方案治疗临床患者。
李燕[8]（2021）在《万古霉素峰、谷浓度与AUC评价临床疗效及急性肾损伤的作用研究》文中研究表明近年来万古霉素在临床中被广泛应用,肾毒性是其使用过程中不容忽视的问题。但目前符合临床实际需求的万古霉素治疗药物监测最佳策略却仍未阐明。本研究收集海军军医大学（第二军医大学）长海医院住院期间使用万古霉素且进行了血药浓度监测的患者的临床数据,探究谷浓度(Cmin)、峰浓度(Cpeak)与疗效及急性肾损伤（AKI）的相关性及其规律。同时,由于《万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测共识指南（2020）》对“将Cmin作为AUC替代指标评价临床疗效”提出了质疑,本文就目前已发表的针对我国人群的万古霉素群体药代动力学（PPK）模型的准确性进行外部验证,选取预测效能最优的模型,采用贝叶斯法估算纳入人群的药时曲线下面积（AUC）,探究AUC作为万古霉素药动学指标评价临床疗效及AKI发生率的相关性,并验证Cmin能否替代AUC作为万古霉素的药效学评价参数。研究分三部分:第一部分:探究影响万古霉素血药浓度分布的临床因素以及万古霉素Cmin、Cpeak与疗效及AKI的相关性及其规律。研究纳入2015年11月至2019年4月期间于长海医院住院且使用万古霉素并至少测定了1次万古霉素Cmin或Cpeak的患者。按血药浓度将Cmin分为<10mg/L、10～20mg/L、>20mg/L三组,Cpeak分为<25mg/L、25～40mg/L、>40 mg/L三组。研究结果表明,用药前肌酐清除率（CLcr）和尿素氮（BUN）会影响万古霉素的Cmin和Cpeak。临床常规给药剂量下,高浓度组会增加AKI发生的风险,AKI的发生率与万古霉素血药浓度具有相关性。但各浓度组间疗效无显着性差异,疗效与万古霉素血药浓度无相关性。第二部分:对目前已发表的针对我国人群的万古霉素PPK模型的准确性进行外部验证。前瞻性地纳入2018年11月至2019年4月期间于长海医院住院且使用万古霉素治疗的患者,监测万古霉素的血药浓度,准确收集用药信息。检索近五年发表的关于中国人群的PPK相关文献,从中共筛选出4项与本研究人群有相近药动学参数的文献,从对应文章中提取模型。使用本研究纳入的患者临床数据对模型进行外部验证,评价、比较纳入模型对初始浓度及调整浓度的预测效能并考察对神经外科患者与普通成人患者预测效能的差别。结果显示,对于研究患者初始浓度预测效能最优模型为Kai Shen et al.模型;调整浓度预测最优模型为Smart Dose AD模型和Kai Shen et al.模型。对于普通成人患者,进行初始浓度预测时,Kai Shen et al.模型预测效能最优;对于神经外科患者,进行初始浓度预测推荐使用Smart Dose NE模型。第三部分:探究AUC与疗效以及AKI的相关性,提出适合本研究患者人群的AUC指导范围,并验证Cmin能否作为AUC替代指标对药效学进行评价。选取初始浓度预测效能最优的Kai Shen et al.模型,采用NONMEM软件估算纳入患者的AUC0-24h、AUC0-48h值（MIC假定为1mg/L）。研究发现,AUC0-24h、AUC0-48h与肾毒性发生率具有相关性,其中AUC0-48h与AKI相关性更强,AKI的发生率呈时间和浓度的双重依赖性。AUC0-24h与疗效具有相关性,疗效的阈值为356.84mg·h/L。当AUC0-24h≥356.84mg·h/L时,有半数患者的Cmin低于10mg/L。因此,AUC更适合作为万古霉素的临床疗效的评价指标,Cmin不宜作为AUC替代量对药效学进行评价。总之,本研究首先利用临床患者数据评价了万古霉素两种血药浓度Cmin、Cpeak与疗效及AKI发生率的相关性;继而通过外部验证从已发表文献中筛选出合适的PPK模型,并前瞻性地采用贝叶斯法估算AUC,利用实际临床纳入的患者数据,对万古霉素血药浓度及PPK模型估算的AUC与临床有效性及安全性的相关性进行比较分析,评价两者指导临床用药方案及预测有效性和安全性的作用差别。结果表明,Cmin受多种因素影响,作为AUC替代指标预测临床有效性时可能会导致不必要的较高万古霉素血药浓度,从而增加肾毒性的风险。因此,通过PPK模型估算AUC进行临床个体化用药指导更加合理可靠。本课题从实践出发,综合利用临床真实世界数据和文献研究成果,为临床工作中如何正确选择药动学指标,并使用PPK辅助工具,协助临床精准使用万古霉素进行了有益的探索,具有一定的理论和应用价值。
陈海琴[9]（2021）在《临床药师基于血药浓度的万古霉素个体化用药指导研究》文中认为万古霉素（vancomycin,VAN）作为首个三环糖肽类天然抗生素,是众多权威指南推荐的治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）的一线药物,但其治疗窗窄,在临床治疗期间发现其存在个体间差异,需进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）。本研究拟通过倾向得分匹配法评估临床药师在万古霉素治疗期间的临床意义,再构建万古霉素血药浓度异常风险的定量评价模型,最后根据Bayesian反馈法计算药时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（area under the curve/minimum inhibitory concentration,AUC/MIC）,比较万古霉素谷浓度达标（10～20μg/m L）及24 h内AUC/MIC达标（≥400 h）时的预测治疗效果与实际治疗效果之间的关系,筛选出更适合中国患者的TDM靶目标,从而完善个体化用药指导流程,为实现万古霉素个体化用药提供理论依据。研究目的:1.评估临床药师在干预万古霉素用药期间的临床意义;2.建立万古霉素血药浓度异常风险的定量预测模型,即列线图;3.确定在中国患者人群中适合临床药师TDM的靶目标,完善万古霉素个体化用药指导流程。研究方法:1.本研究收集某三甲教学医院2017年1月～2020年12月期间住院使用万古霉素抗感染治疗的患者信息,根据纳入排除标准筛选出符合标准的患者病例,再通过倾向得分匹配法（Propensity Score Matching,PSM）平衡临床药师干预组（试验组）和临床药师未干预组（对照组）的混杂因素,比较两组之间的疗效、安全性和经济性指标。2.根据纳入排除标准,收集进行过万古霉素血药浓度监测的住院患者基本信息,建立万古霉素血药浓度异常风险的定量评价模型,即列线图,并进行内部验证及外部验证,从而完善医院万古霉素的用药流程,实现个体化用药指导。3.依据纳入排除标准筛选收集进行过万古霉素血药浓度监测的患者信息,将相关信息输入JPKD软件通过Bayesian反馈法计算得出清除率（clearance,CL）,再计算MIC分别为0.5μg/m L、1μg/m L、2μg/m L和4μg/m L时的AUC/MIC值,最后比较万古霉素谷浓度达标（10～20μg/m L）及AUC/MIC达标（≥400 h）时的预测治疗效果与实际治疗效果之间的关系,筛选出更适合中国患者的靶目标。结果:1.在2017年1月～2020年12月期间共3850例住院患者使用万古霉素进行抗感染治疗,通过筛选及PSM后,每组各保留96例;PSM前存在8个混杂因素有统计学意义（P<0.05）,PSM后仅存在1个混杂因素有统计学意义（P<0.05）;对结局指标的分析中,肌酐、万古霉素用药天数、天数占比、万古霉素成本以及成本占比有统计学差异（P<0.05）。2.在列线图的构建部分,单因素分析中有17个因素存在统计学差异（P<0.05）,多因素Logistic回归分析后共8个因素纳入列线图模型的构建中;内部验证的AUC值为0.706,敏感度为57.38%,特异度为78.95%;外部验证的AUC值为0.527,敏感度为46.46%,特异度为61.33%。3.通过纳入排除标准,共213例患者纳入研究,通过Bayesian反馈法计算得到Vd和CL值,Vd的平均值为50.16±30.05 L,CL平均值为3.38±2.44 L/hr。当MIC=0.5μg/m L时,AUC/MIC=971.73±593.40 h;当MIC=1μg/m L时,AUC/MIC=485.86±296.70 h;当MIC=2μg/m L时,AUC/MIC=242.93±148.35 h;MIC=4μg/m L时,AUC/MIC=121.47±74.18 h。预测效果为:AUC/MIC（MIC=0.5μg/m L）>AUC/MIC（MIC=1μg/m L）>谷浓度>AUC/MIC（MIC=2μg/m L）>AUC/MIC（MIC=4μg/m L）。结论:虽然临床药师的临床获益不明显,但可根据构建的列线图模型以及确定的TDM靶目标（AUC/MIC）,完善万古霉素的个体化用药流程,从而提高用药期间的疗效、安全性和经济性。
王娟[10]（2021）在《唑类磺胺新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究》文中研究说明磺胺是第一类人工合成的抗菌药,广泛地应用于预防和治疗微生物感染。对母体结构的化学修饰,成功地开发出了许多临床磺胺药物。然而,细菌与磺胺类药物反复接触后,对药物的敏感性降低甚至消失,尤其在用量不足时更易出现。产生抗药性的原因,可能是细菌改变代谢途径,如产生较多二氢叶酸合成酶,或能直接利用环境中的叶酸。因此已有许多研究致力于对磺胺核心骨架进一步修饰以克服耐药性的产生,这促进了磺胺类化合物作为抗菌药物的发展。本论文基于磺胺类化合物的结构特点以及国内外研究现状,设计合成了三个系列具有抗菌潜力的唑类磺胺新衍生物,运用现代波谱手段对其结构进行了表征,探究了其高效制备方法。研究了目标化合物的抗菌活性,探讨了其构效关系,进一步探究了高活性化合物的成药潜力,并初步探索了其抗菌作用机制。研究工作总结如下:1.三个系列唑类磺胺新衍生物的合成:（a）咪唑磺胺类新衍生物的制备:以磺胺、亚磷酸二乙酯分别与一系列的商业醛或者自制芳香醛经Mannich反应“一锅法”制备唑类磺胺新衍生物Ⅱ-2–10。（b）噻唑磺胺类新衍生物的制备:以磺胺为起始原料与2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯Ⅲ-1反应得到（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）-N-（4-氨磺酰基苯基）乙酰胺Ⅲ-2。然后再将中间体Ⅲ-2分别与卤代烯烃、卤代炔烃和2,4-二氯嘧啶反应得到目标化合物Ⅲ-3a–c。此外,化合物Ⅲ-1与一系列磺胺类化合物反应得到噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-4–10。（c）恶二唑磺胺类新衍生物的制备:乙酰苯胺Ⅳ-1与氯磺酸通过磺酰化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯Ⅳ-2,然后与碳酸氢钠和亚硫酸钠反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠Ⅳ-3。将化合物Ⅳ-3与溴乙酸乙酯反应得到2-（（4-乙酰氨基苯基）磺酰基）乙酸乙酯Ⅳ-4,进一步与水合肼发生肼解反应得到N-（4-（（2-肼基-2氧代乙基）磺酰基）苯基）乙酰胺Ⅳ-5,随后与二硫化碳经过成环反应得到中间体磺胺巯基恶二唑Ⅳ-6。将中间体Ⅳ-6与分别一系列的卤代烃、卤代醇、卤代羧酸和苄卤等反应得到恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9。2.使用1H NMR、13C NMR、31P NMR、HRMS和/或X-ray单晶衍射等现代波谱手段证实了所有新制备的化合物的结构。3.研究了三个系列唑类磺胺新衍生物的抗菌活性:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10中的部分化合物对测试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出良好的抗菌活性。其中氟苄衍生物Ⅱ-5d对于大肠杆菌显示出优良的抑制效果,最小抑菌浓度为2μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的4倍,氯霉素的8倍。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10中的部分化合物对测试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出相当甚至优于临床药物诺氟沙星的抗菌活性。苯甲酰磺胺衍生物Ⅲ-10c能够有效地抑制大多数所测试菌株的生长,尤其对鲍曼不动杆菌的抗菌效果最好,最小抑菌浓度为0.25μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的16倍。（c）恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9能够选择性的抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长。其中己基衍生物Ⅳ-8b对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为1μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的16倍。4.探讨了三个系列唑类磺胺新衍生物的构效关系:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10的构效关系研究发现,在咪唑中引入不饱和片段的引入有利于抑制微生物的生长,然而引入不同长度的烷基链的对生物活性没有积极的影响。除此之外,当咪唑被具有更大共轭体系的芳杂环取代后,目标化合物的抗菌活性有所降低。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10的构效关系研究发现,炔基的引入对革兰氏阴性菌的生长抑制有积极作用,此外,乙酰基的引入提高了目标化合物的抗菌能力。（c）恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9的构效关系研究发现,在巯基恶二唑中引入己基可以显着改善目标分子的抗菌能力,然而延长或者缩短碳链都会降低抗菌活性。5.研究了三个系列高活性化合物的成药潜力:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10中氟苄衍生物Ⅱ-5d能够在短时间内快速杀灭大肠杆菌,并且没有明显的耐药性诱导趋势。此外,该分子对人类正常肾上皮细胞293T和红细胞几乎没有损伤。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10中苯甲酰衍生物Ⅲ-10c能够快速杀死鲍曼不动杆菌,并且没有明显的耐药性诱导趋势,而且对人类哺乳细胞几乎没有毒性。药物联用研究发现化合物Ⅲ-10c与诺氟沙星对于鲍曼不动杆菌的抑制具有协同作用。体外药代动力学研究发现该分子显示出良好的药代动力学性质和较高的口服生物利用度。（c）恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9中己基衍生物Ⅳ-8b对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌没有明显的耐药性,体外药代动力学研究发现化合物Ⅳ-8b在计算机模拟中具有可观的药代动力学特征和极好的药物相似性。6.初步探索了三个系列高活性化合物的抗菌作用机制:（a）氟苄衍生物Ⅱ-5d显示出良好的清除大肠杆菌生物膜的能力,还可以诱导活性氧的产生,对细菌细胞膜造成损伤,进而与脱氧核糖核酸形成稳定的Ⅱ-5d-DNA络合物,从而导致细菌死亡。分子模拟发现该化合物可以与二氢叶酸还原酶通过非共价键相互作用结合。（b）苯甲酰衍生物Ⅲ-10c能够清除鲍曼不动杆菌形成的生物膜,有助于耐药性的降低。化合物Ⅲ-10c能够有效破地坏细菌细胞膜,干扰乳酸脱氢酶的正常生理功能,从而导致细胞内蛋白质的泄漏。此外,该分子还可以诱导活性氧和活性氮的产生,使细胞内的氧化还原稳态受到破坏,进一步促进了鲍曼不动杆菌呼吸通路的失活和谷胱甘肽活性的降低,从而导致细菌的死亡。（c）己基衍生物Ⅳ-8b能够有效损伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的细胞膜,与脱氧核糖核酸发生相互作用,形成稳定的Ⅳ-8b-DNA络合物,这可能是细菌代谢失活的原因。此外,分子对接表明Ⅳ-8b与DNA拓扑异构酶Ⅳ发生氢键相互作用。本文共合成了82个化合物,其中新化合物67个,包括新目标化合物65个和新中间体2个。抗微生物活性实验发现部分目标化合物的抗菌效果优于临床药物诺氟沙星或者与之相当。成药性研究发现高活性化合物显示出低耐药性,低毒性、快速杀菌能力以及良好的药代动力学性质。初步的抗菌作用机制表明高活性分子能够破坏细菌细胞膜,引起细胞内蛋白质的泄漏,嵌入脱氧核糖核酸,造成细胞内氧化应激,导致细菌代谢失活。分子模拟研究发现高活性化合物可以与酶发生相互作用。这些结果表明高活性化合物值得作为抗菌候选药物进一步研究。
二、抗菌药物的药代动力学特点与临床应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗菌药物的药代动力学特点与临床应用（论文提纲范文）
（1）万古霉素谷浓度影响因素的研究及临床药师干预效果的评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 常用缩略词 |
| 第一章 前言 |
| 1 革兰氏阳性菌概述 |
| 2 万古霉素临床应用 |
| 3 万古霉素不良反应 |
| 4 血药浓度监测的临床意义 |
| 5 万古霉素谷浓度影响因素的国内外研究现状 |
| 6 本课题的研究目的 |
| 第二章 材料与方法 |
| 1 一般资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 纳入及排除标准 |
| 1.1.2 研究对象筛选 |
| 1.2 研究软件 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 数据收集 |
| 2.2 分组分析 |
| 2.3 临床疗效评价 |
| 2.3.1 观察指标 |
| 2.3.2 疗效评价标准 |
| 2.4 安全性评估 |
| 2.5 临床药师干预方式 |
| 2.6 统计学方法 |
| 第三章 结果 |
| 1 一般资料 |
| 1.1 革兰阳性菌构成及耐药情况 |
| 1.1.1 革兰阳性菌构成情况 |
| 1.1.2 革兰阳性菌耐药情况 |
| 1.2 万古霉素特殊使用人群及谷浓度监测情况 |
| 1.3 万古霉素不同给药方案中谷溶度分布情况 |
| 2 万古霉素谷浓度不达标相关影响因素分析 |
| 2.1 患者性别对万古霉素谷浓度不达标的影响分析 |
| 2.2 患者年龄对万古霉素谷浓度不达标的影响分析 |
| 2.3 肾功能对万古霉素谷浓度不达标的影响分析 |
| 2.4 患者白蛋白对万古霉素谷浓度不达标的影响分析 |
| 2.5 患者是否联用甘露醇对万古霉素谷浓度不达标的影响分析 |
| 2.6 住院病区对万古霉素谷浓度不达标的影响分析 |
| 2.7 患者是否使用机械通气对万古霉素谷浓度不达标的影响分析 |
| 3 多因素回归分析 |
| 4 谷溶度与临床疗效的关系 |
| 5 谷浓度与安全性的关系 |
| 6 临床药师干预效果的评价 |
| 6.1 两组患者临床有效率比较 |
| 6.2 26 例万古霉素不达标患者干预后临床疗效和谷溶度达标情况 |
| 6.3 26 例干预后炎症指标变化变化情况 |
| 第四章 讨论 |
| 1 本研究的一般临床特征 |
| 2 年龄和肾功能与万古霉素谷浓度的关系 |
| 3 白蛋白与万古霉素谷浓度的关系 |
| 4 甘露醇与万古霉素谷浓度的关系 |
| 5 重症患者与万古霉素谷浓度的关系 |
| 6 机械通气与万古霉素谷浓度的关系 |
| 7 万古霉素谷浓度与临床疗效、安全性的关系 |
| 8 药师干预在临床用药中的价值 |
| 9 其他疾病因素对血药浓度的影响 |
| 9.1 血液病患者与万古霉素谷浓度的关系 |
| 9.2 烧伤患者与万古霉素谷浓度的关系 |
| 10 本研究的特色 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 硕士期间研究成果 |
| 1 撰写论文 |
| 2 获奖论文 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（2）头孢曲松在社区获得性肺炎儿童中的肺渗透性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 1. 前言 |
| 1.1 儿童社区获得性肺炎 |
| 1.1.1 定义 |
| 1.1.2 流行病学 |
| 1.1.3 治疗 |
| 1.1.4 风险因素及预防 |
| 1.2 头孢曲松 |
| 1.2.1 理化性质 |
| 1.2.2 药理作用机制 |
| 1.2.3 药代动力学 |
| 1.2.4 适应症 |
| 1.2.5 用法用量 |
| 1.2.6 不良反应 |
| 1.3 药物的肺渗透性 |
| 1.3.1 研究方法 |
| 1.3.2 研究现状 |
| 1.4 群体药代动力学优势 |
| 2. 研究方法 |
| 2.1 患者信息收集 |
| 2.1.1 患者纳入 |
| 2.1.2 给药方案 |
| 2.1.3 信息采集 |
| 2.1.4 样本采集 |
| 2.2 样本浓度测定 |
| 2.2.1 头孢曲松血浆浓度测定 |
| 2.2.2 头孢曲松支气管肺泡灌洗液浓度测定 |
| 2.2.3 尿素浓度测定 |
| 2.3 数据分析 |
| 2.3.1 模型确定 |
| 2.3.2 模型验证 |
| 2.3.3 血浆游离浓度计算 |
| 2.3.4 肺泡上皮衬液浓度计算 |
| 2.3.5 渗透率计算 |
| 3. 结果 |
| 3.1 研究人群 |
| 3.2 血药浓度 |
| 3.3 肺泡上皮衬液药物浓度 |
| 3.4 模型验证 |
| 3.5 渗透率 |
| 3.6 相关性研究 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 全文总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间发表论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（3）基于药代动力学-药效学模型的头孢吡肟和万古霉素在新生儿感染患者中的剂量优化研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 第一章 前言 |
| 1 新生儿感染概况 |
| 2 新生儿药代动力学-药效学特点 |
| 3 群体药代动力学的特点与优势 |
| 4 基于药代动力学-药效学模型的剂量优化 |
| 4.1 剂量优化的必要性 |
| 4.2 基于药代动力学-药效学模型的剂量优化的特点 |
| 4.3 基于药代动力学-药效学模型的剂量优化的过程 |
| 5 头孢吡肟基本信息及头孢吡肟在新生儿患者中剂量优化研究的必要性 |
| 5.1 头孢吡肟基本信息 |
| 5.2 头孢吡肟在新生儿患者中剂量优化研究的必要性 |
| 6 万古霉素基本信息及万古霉素在新生儿患者中剂量优化研究的必要性 |
| 6.1 万古霉素基本信息 |
| 6.2 万古霉素在新生儿患者中剂量优化研究的必要性 |
| 第二章 头孢吡肟在新生儿患者中的剂量优化研究 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 1.1 实验试剂 |
| 1.2 实验仪器及软件 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 研究设计 |
| 2.2 纳入标准和排除标准 |
| 2.3 给药方案 |
| 2.4 样本采集 |
| 2.5 血药浓度测定 |
| 2.6 数据前处理 |
| 2.7 群体药代动力学分析 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 研究人群 |
| 3.2 临床血浆样本测定 |
| 3.3 数据前处理 |
| 3.4 群体药代动力学分析 |
| 3.5 剂量评估与优化 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三章 万古霉素在新生儿患者中的剂量优化研究 |
| 1 实验设备和软件 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 研究设计 |
| 2.2 虚拟试验 |
| 2.3 剂量评估与优化 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 虚拟试验 |
| 3.2 剂量评估与优化 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（4）基于真实世界数据和PK/PD模型引导的β-内酰胺类药物在新生儿败血症患者中的群体药代动力学、有效性和安全性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 1 新生儿患者广泛存在超说明书用药现象 |
| 2 真实世界数据和PK/PD模型助力新生儿药物研发与合理应用 |
| 2.1 真实世界数据扩大新生儿群体数据源 |
| 2.2 PK/PD模型引导的设计减少新生儿临床试验阻力 |
| 3 本研究拟解决的问题和意义 |
| 第一章 抗感染药物在新生儿败血症患者中的群体药代动力学、有效性和安全性文献综述 |
| 1 背景介绍 |
| 2 群体药代动力学 |
| 3 有效性 |
| 4 安全性 |
| 5 结论 |
| 第二章 基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物在新生儿早发型败血症患者中的药代动力学与剂量优化研究 |
| 1 背景介绍 |
| 1.1 新生儿早发型败血症概述 |
| 1.2 抗感染药物的经验性治疗 |
| 2 实验材料与仪器 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验仪器 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 研究设计 |
| 3.2 纳入排除标准 |
| 3.3 药物剂量方案 |
| 3.4 生物样本采集与信息记录 |
| 3.5 血药浓度的测定 |
| 3.6 群体药代动力学模型的建立与验证 |
| 3.7 剂量模拟与优化 |
| 4 研究结果 |
| 4.1 阿洛西林群体药代动力学和剂量优化 |
| 4.2 阿莫西林群体药代动力学和剂量优化 |
| 4.3 哌拉西林和头孢噻肟基于文献数据的剂量优化 |
| 5 讨论 |
| 第三章 基于PK/PD模型的β-内酰胺类药物优化剂量在新生儿早发型败血症患者中的有效性研究 |
| 1 背景介绍 |
| 2 实验材料与仪器 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验仪器 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 研究设计 |
| 3.2 纳入排除标准 |
| 3.3 药物剂量方案 |
| 3.4 生物样本采集与信息记录 |
| 3.5 血药浓度的测定 |
| 3.6 PD达标率计算 |
| 3.7 临床有效性 |
| 4 研究结果 |
| 4.1 阿洛西林优化剂量方案治疗EOS的有效性 |
| 4.2 阿莫西林优化剂量方案治疗EOS的有效性 |
| 4.3 哌拉西林优化剂量方案治疗EOS的有效性 |
| 4.4 头孢噻肟优化剂量方案治疗EOS的有效性 |
| 5 讨论 |
| 第四章 β-内酰胺类药物在新生儿中的安全性大数据研究 |
| 1 背景介绍 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 总体设计 |
| 2.2 纳入排除标准 |
| 2.3 数据源和数据脱敏 |
| 2.4 数据抓取 |
| 2.5 数据分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究人群 |
| 3.2 抗感染药物使用情况 |
| 3.3 不良事件发生率 |
| 4 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 附件 |
（5）基于左氧氟沙星PK/PD特性的仿制药质量和疗效一致性评价研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 左氧氟沙星不同厂家口服制剂对临床菌株的体外抗菌活性研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 药品来源 |
| 1.2 菌株来源 |
| 1.3 主要试剂与仪器 |
| 1.3.1 主要试剂及材料 |
| 1.3.2 实验仪器 |
| 1.4 含量测定 |
| 1.5 抗菌药物储存液的制备 |
| 1.6 含药平板的制备 |
| 1.7 菌悬液的制备及接种 |
| 1.8 MIC结果判读 |
| 1.9 累积抑菌百分率的计算 |
| 2 结果 |
| 2.1 各厂家左氧氟沙星含量测定结果 |
| 2.2 市售各厂家左氧氟沙星对质控菌株的体外抗菌活性结果 |
| 2.3 市售各厂家左氧氟沙星对临床菌株的体外抗菌活性结果 |
| 2.4 各厂家累积抑菌百分率情况 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 左氧氟沙星仿制药与原研药的防耐药突变浓度研究 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 药品来源 |
| 1.2 菌株来源 |
| 1.3 主要试剂与仪器 |
| 1.3.1 主要试剂及材料 |
| 1.3.2 实验仪器 |
| 1.4 药物储存液的配制 |
| 1.5 防耐药浓度突变实验 |
| MPC的测量'>1.6 %T>MPC的测量 |
| 2 结果 |
| 2.1 左氧氟沙星仿制药与原研药对EC和 KP的 MPC结果 |
| MPC)结果'>2.2 左氧氟沙星仿制药与原研药对EC和 KP的%T_(>MPC)结果 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 左氧氟沙星仿制药与原研药的PK/PD研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 左氧氟沙星原研药与仿制药的PK参数 |
| 1.1.1 仿制药300mg的PK参数实测值 |
| 1.1.2 Phoenix Win Nonlin模拟仿制药500mg的 PK参数 |
| 1.2 左氧氟沙星原研药与仿制药的PD参数 |
| 1.2.1 药效学参数MIC |
| 1.2.2 药效学参数MPC |
| 1.3 单点估算方法 |
| 1.4 蒙特卡洛模拟 |
| 1.4.1 蒙特卡洛模拟公式 |
| 1.4.2 蒙特卡洛模拟方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 单点估算法比较左氧氟沙星仿制药与原研药的PK/PD结果 |
| 2.1.1 基于MIC的 PK/PD结果分析 |
| 2.1.2 基于MPC的 PK/PD结果分析 |
| 2.2 蒙特卡洛模拟仿制药与原研药的CFR与 PTA |
| 2.2.1 基于MIC的蒙特卡洛模拟结果分析 |
| 2.2.2 基于MPC的蒙特卡洛模拟结果分析 |
| 3 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 基于抗菌药物 PK/PD 特性的仿制药一致性评价再思考 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表的文章 |
（6）多黏菌素B在多重耐药菌介导的难治性肺部感染患者中的PK/PD研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 引言 |
| 第2章 LC-MS/MS测定血浆中多黏菌素B浓度方法学的建立 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 药品与试剂 |
| 2.1.2 仪器与设备 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 实验条件 |
| 2.2.2 标准溶液的配制 |
| 2.2.3 血浆样品的制备 |
| 2.2.4 血浆样品的处理 |
| 2.2.5 方法学验证 |
| 2.2.6 数据处理与统计分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 选择性 |
| 2.3.2 标准曲线与线性范围 |
| 2.3.3 残留 |
| 2.3.4 定量下限 |
| 2.3.5 精密度与准确度 |
| 2.3.6 基质效应与提取回收率 |
| 2.3.7 稀释可靠性 |
| 2.3.8 稳定性考察 |
| 2.4 小结与讨论 |
| 第3章 难治性肺部感染患者静脉注射多黏菌素B群体药代动力学研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 患者来源 |
| 3.1.2 药品 |
| 3.1.3 临床采样与样品预处理 |
| 3.1.4 血药浓度测定 |
| 3.1.5 伦理学要求 |
| 3.1.6 患者资料收集 |
| 3.2 群体药代动力学模型的建立 |
| 3.2.1 建模软件 |
| 3.2.2 基础结构模型 |
| 3.2.3 随机效应模型 |
| 3.2.4 协变量模型 |
| 3.2.5 模型评价 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 血药浓度分析 |
| 3.3.2 基础模型的构建 |
| 3.3.3 协变量模型 |
| 3.3.4 协方差模型 |
| 3.3.5 最终模型及参数值 |
| 3.3.6 模型验证 |
| 3.4 小结与讨论 |
| 第4章 静脉注射多黏菌素B患者的PK/PD研究 |
| 4.1 材料 |
| 4.1.1 研究对象 |
| 4.1.2 主要试剂 |
| 4.1.3 主要仪器 |
| 4.1.4 质控菌株 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 微量肉汤稀释法(BMD)检测MIC |
| 4.2.2 蒙特卡罗模拟PK/PD模型建立 |
| 4.2.3 数据处理与统计分析 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 患者MIC分布情况 |
| 4.3.2 蒙特卡罗PK/PD模拟预测肺部感染患者的给药方案 |
| 4.4 小结与讨论 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 不足与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 多黏菌素B临床药代动力学的研究进展 |
| 参考文献 |
（7）头孢哌酮舒巴坦在脑室外引流术后脑出血患者血浆和脑脊液中的药动学/药效学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录A 英中文术语和缩略语对照表 |
| 附录B 个人简历 |
| 附录C 综述 β内酰胺类抗菌药物的药动学/药效学研究进展 |
| 参考文献 |
（8）万古霉素峰、谷浓度与AUC评价临床疗效及急性肾损伤的作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中、英文缩略词表 |
| 前言 |
| 一、万古霉素治疗药物监测及个体化给药的意义 |
| 二、万古霉素群体药代动力学的发展 |
| 第一部分:万古霉素血药浓度与疗效及急性肾损伤的相关性分析 |
| 一、材料和方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第二部分:万古霉素群体药代动力学模型的外部验证 |
| 一、材料和方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第三部分:万古霉素AUC与疗效及急性肾损伤的相关性分析 |
| 一、材料和方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 万古霉素导致药源性肾损伤的作用机制的探讨 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
（9）临床药师基于血药浓度的万古霉素个体化用药指导研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 临床药师基于TDM指导万古霉素合理应用的意义 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 对象及分组 |
| 1.2 伦理与临床试验注册 |
| 1.3 万古霉素血药浓度测定方法 |
| 1.4 纳入排除标准 |
| 1.5 资料收集 |
| 1.6 数据的标准化 |
| 1.7 结局指标评价方法 |
| 1.8 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 患者纳入和倾向评分匹配结果 |
| 2.2 倾向评分匹配前后的患者基线数据 |
| 2.3 疗效比较 |
| 2.4 安全性比较 |
| 2.5 经济性比较 |
| 3 讨论 |
| 第二章 万古霉素血药浓度异常风险模型的构建 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 数据收集 |
| 1.3 万古霉素血药浓度测定方法 |
| 1.4 统计与分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 血药浓度异常影响因素的单因素分析 |
| 2.2 血药浓度异常影响因素的多因素Logistic分析 |
| 2.3 血药浓度异常风险列线图的建立 |
| 2.4 列线图的内部验证及外部验证 |
| 3 讨论 |
| 第三章 治疗药物监测靶目标的确立 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 万古霉素血药浓度测定方法 |
| 1.3 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 数据收集情况 |
| 2.2 数据处理 |
| 2.3 预测结果分布情况 |
| 2.4 有效率比较 |
| 3 讨论 |
| 全文总结 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 A 中英文缩略词表 |
| 附录 B |
| 附录 C 综述 万古霉素个体化用药现状研究 |
| 参考文献 |
（10）唑类磺胺新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究（论文提纲范文）
| 符号说明 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 磺胺类化合物抗微生物研究新进展及论文选题 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 磺胺类化合物在抗细菌领域的新进展 |
| 1.2.1 磺酰胺基端的修饰 |
| 1.2.2 苯胺基端的修饰 |
| 1.2.3 磺酰胺基端与苯胺基端的共同修饰 |
| 1.3 磺胺类化合物在抗真菌领域的新进展 |
| 1.4 磺胺类化合物在抗结核领域的新进展 |
| 1.5 磺胺类化合物在抗病毒领域的新进展 |
| 1.6 本章小结 |
| 1.7 论文选题思想 |
| 第二章 咪唑磺胺类新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 设计思想 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 实验仪器与试剂 |
| 2.3.2 目标化合物及其中间体的合成 |
| 2.3.3 抗菌活性实验 |
| 2.3.4 杀菌动力学实验 |
| 2.3.5 耐药性实验 |
| 2.3.6 生物膜清除实验 |
| 2.3.7 细胞膜去极化实验 |
| 2.3.8 细胞外膜破坏实验 |
| 2.3.9 细胞内膜破坏实验 |
| 2.3.10 活性氧实验 |
| 2.3.11 活性分子Ⅱ-5d与小牛胸腺DNA的相互作用实验 |
| 2.3.12 活性分子Ⅱ-5d与吖啶橙的竞争实验 |
| 2.3.13 分子对接研究 |
| 2.3.14 溶血实验 |
| 2.3.15 细胞毒性实验 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 合成 |
| 2.4.2 抗菌活性 |
| 2.4.3 杀菌动力学 |
| 2.4.4 耐药性 |
| 2.4.5 生物膜清除 |
| 2.4.6 细胞膜去极化 |
| 2.4.7 细胞外膜破坏 |
| 2.4.8 细胞内膜损伤 |
| 2.4.9 活性氧实验 |
| 2.4.10 氟苄衍生物Ⅱ-5d与 DNA的相互作用 |
| 2.4.11 氟苄衍生物Ⅱ-5d与二氢叶酸还原酶的相互作用 |
| 2.4.12 溶血实验 |
| 2.4.13 细胞毒性 |
| 2.4.14 咪唑磺胺类化合物的生物化学综述 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 噻唑磺胺类新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 设计思想 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.3.2 目标化合物的合成 |
| 3.3.3 抗菌活性实验 |
| 3.3.4 杀菌动力学实验 |
| 3.3.5 细菌耐药性实验 |
| 3.3.6 细菌生物膜清除实验 |
| 3.3.7 细胞膜去极化实验 |
| 3.3.8 细胞外膜破坏实验 |
| 3.3.9 细胞内膜破坏实验 |
| 3.3.10 活性氧测试实验 |
| 3.3.11 分子对接研究 |
| 3.3.12 溶血实验 |
| 3.3.13 细胞毒性 |
| 3.3.14 乳酸脱氢酶活性测试实验 |
| 3.3.15 蛋白质泄露实验 |
| 3.3.16 活性氮测试实验 |
| 3.3.17 谷胱甘肽活性测试实验 |
| 3.3.18 代谢活性测试实验 |
| 3.3.19 药物联用 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 合成 |
| 3.4.2 结构分析 |
| 3.4.3 杀菌动力学 |
| 3.4.4 细菌耐药性 |
| 3.4.5 细菌生物膜清除实验 |
| 3.4.6 细胞膜破坏实验 |
| 3.4.7 乳酸脱氢酶活性实验 |
| 3.4.8 苯甲酰衍生物Ⅲ-10c与乳酸脱氢酶的相互作用 |
| 3.4.9 蛋白质泄露 |
| 3.4.10 细胞内活性物质的评估 |
| 3.4.11 谷胱甘肽活性实验 |
| 3.4.12 细胞代谢活性实验 |
| 3.4.13 诺氟沙星与苯甲酰衍生物Ⅲ-10c的药物联用 |
| 3.4.14 溶血活性 |
| 3.4.15 细胞毒性 |
| 3.4.16 体外药代动力学研究 |
| 3.4.17 噻唑磺胺类化合物的生物化学综述 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 恶二唑磺胺类新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 设计思想 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.3.1 实验仪器与试剂 |
| 4.3.2 目标化合物及中间体的合成 |
| 4.3.3 抗菌活性实验 |
| 4.3.4 细菌耐药性研究 |
| 4.3.5 细胞内膜破坏实验 |
| 4.3.6 化合物Ⅳ-8b与 DNA的相互作用 |
| 4.3.7 化合物Ⅳ-8b与吖啶橙的竞争实验 |
| 4.3.8 代谢活性研究 |
| 4.3.9 分子模拟研究 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 合成 |
| 4.4.2 抗菌活性研究 |
| 4.4.3 耐药性研究 |
| 4.4.4 细胞内膜破坏 |
| 4.4.5 化合物Ⅳ-8b与小牛胸腺DNA的相互作用研究 |
| 4.4.6 代谢活性研究 |
| 4.4.7 化合物Ⅳ-8b与拓扑异构酶Ⅳ的相互作用 |
| 4.4.8 体外药代动力学研究 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 研究工作总结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录:代表性化合物谱图 |
| 基金支持 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 研究成果 |
四、抗菌药物的药代动力学特点与临床应用（论文参考文献）
- [1]万古霉素谷浓度影响因素的研究及临床药师干预效果的评价[D]. 潘波. 宜春学院, 2021(08)
- [2]头孢曲松在社区获得性肺炎儿童中的肺渗透性研究[D]. 董艺宁. 山东大学, 2021(12)
- [3]基于药代动力学-药效学模型的头孢吡肟和万古霉素在新生儿感染患者中的剂量优化研究[D]. 姚卜凡. 山东大学, 2021(12)
- [4]基于真实世界数据和PK/PD模型引导的β-内酰胺类药物在新生儿败血症患者中的群体药代动力学、有效性和安全性研究[D]. 吴月娥. 山东大学, 2021(10)
- [5]基于左氧氟沙星PK/PD特性的仿制药质量和疗效一致性评价研究[D]. 马攀. 重庆医科大学, 2021(01)
- [6]多黏菌素B在多重耐药菌介导的难治性肺部感染患者中的PK/PD研究[D]. 郭发昊. 南昌大学, 2021(01)
- [7]头孢哌酮舒巴坦在脑室外引流术后脑出血患者血浆和脑脊液中的药动学/药效学研究[D]. 孟良. 蚌埠医学院, 2021(01)
- [8]万古霉素峰、谷浓度与AUC评价临床疗效及急性肾损伤的作用研究[D]. 李燕. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [9]临床药师基于血药浓度的万古霉素个体化用药指导研究[D]. 陈海琴. 蚌埠医学院, 2021(01)
- [10]唑类磺胺新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究[D]. 王娟. 西南大学, 2021