一、胰岛功能测定与临床用药相关性的探讨（论文文献综述）
《中国老年2型糖尿病防治临床指南》编写组[1]（2022）在《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》文中研究表明据国家统计局第七次全国人口普查数据[1-2]显示,2020年我国老年人口（≥60岁）占总人口的18.7%（2.604亿）,其中约30%的老年人罹患糖尿病且T2DM占9-5%以上。糖尿病防治已写入"健康中国2030"规划纲要。在2018年《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识》[3]的基础上,
中华医学会糖尿病学分会[2]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》文中研究表明随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展, 获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订, 形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》, 旨在及时传递重要进展, 指导临床。本指南共19章, 内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理, 改善中国2型糖尿病患者的临床结局。
姚振宇[3]（2021）在《1.核仁素过表达增加肝脏糖原含量并缓解高脂饮食诱导的糖代谢紊乱 2.亚临床甲状腺功能减退症患者肠道菌群与左甲状腺素影响甲状腺激素代谢的关系》文中认为第一部分 核仁素过表达增加肝脏糖原含量并缓解高脂饮食诱导的糖代谢紊乱研究背景2017年全球糖尿病患者超过4.49亿,中国糖尿病发病率高达10.9%,患者2型糖尿病（Type2diabetesmellitus,T2DM）达1.2亿,是全球T2DM流行的中心。T2DM的发病机制十分复杂,以糖脂代谢紊乱为特征。美国国家健康与营养检查调查（NHANES 1999-2000）显示,糖尿病患者一半以上伴随血脂异常,其中约61.6%伴有甘油三酯增高,63.7%伴有高密度脂蛋白胆固醇降低。同时,非酒精性脂肪肝患者约有70%会伴有胰岛素抵抗或高胰岛素血症等糖代谢紊乱的症状,其中约44%被诊断为T2DM。肝脏对于维持正常血糖稳态具有至关重要的作用——在空腹时产生葡萄糖,在餐后储存葡萄糖。但在T2DM等代谢性疾病的状态下肝脏维持血糖的功能是失调的。肝脏葡萄糖含量是糖异生、糖原分解、糖原合成、糖酵解等代谢途径的总和。其中,肝脏糖原的代谢机制并没有引起广泛的关注,是否可能通过改变糖原合成、分解和储存来延缓糖尿病的发生,我们并不清楚。核仁素（Nucleolin,NCL）又称C23,是现已报道在核仁中存在的含量最多的蛋白之一,在核仁蛋白中占比约10%。NCL在多物种中都存在,且在哺乳动物中高度保守。NCL在细胞内定位广泛,穿梭于细胞核、细胞浆和细胞膜,对于DNA、RNA和蛋白质代谢发挥着多方面的调节作用。NCL除了参与染色体重构、DNA复制、核糖体组装等功能外,还发现NCL具有抗血管生成、抗心肌缺血-再灌注损伤等作用,尤其是在糖尿病心肌病中,NCL呈现出抑制心肌凋亡、缓解心肌纤维化的保护作用。近年来文献报道,NCL可以响应胰岛素的刺激,但NCL是否参与机体糖代谢尚未可知。研究目的1.明确糖脂代谢紊乱小鼠模型中肝脏NCL的表达变化。2.通过肝脏NCL过表达小鼠模型,阐明NCL过表达对肝脏糖脂代谢的作用,以及NCL过表达对高脂饮食诱导糖代谢紊乱的改善作用。3.体内外实验结合,论证NCL通过ERK1/2-MNK1-GSK3β信号通路调控肝脏糖原合成。4.利用多种激动剂/抑制剂以及多种细胞模型,论证NCL与CRTC2的相互作用参与肝糖输出的调节。研究方法1.本研究采用不同类型糖脂代谢紊乱的小鼠模型及对照,包括瘦素受体缺乏小鼠（db/db）,瘦素缺乏小鼠（ob/ob）以及高脂饮食诱导小鼠等,期间记录体重、空腹血糖（Fastingplasmaglucose,FPG）等代谢指标,并利用Western Blot检测肝脏NCL的表达量,并分析NCL与体重、FPG的相关性。2.利用尾静脉注射NCL过表达腺病毒的技术,构建肝脏NCL过表达的小鼠模型,对照组注射空载腺病毒。小动物活体成像技术评估两组小鼠的感染效率,检测记录代谢指标,并评估模型小鼠的NCL过表达效率及糖脂代谢变化。3.高脂饮食造模模拟糖脂代谢紊乱,普通饮食作为对照。在此基础上高脂组再分为注射过表达NCL腺病毒组和对照组,普食对照同样分组注射两种病毒。评估高脂饮食造模是否成功,评估NCL过表达效率,检测记录代谢指标,并评估NCL过表达是否能改善糖脂代谢紊乱。4.利用NCL过表质粒构建NCL过表达细胞模型,通过Western Blot检测ERK通路相关蛋白、AMPK通路相关蛋白、糖原合酶（Gycogensynthase,GS）及磷酸化等;利用ERK特异性抑制剂U0126,评估NCL过表达是否通过ERK信号通路调控GS磷酸化。5.利用免疫沉淀法,明确NCL与CRTC2的相互作用关系。利用CRTC2激动剂FSK、棕榈酸等刺激,明确NCL与CRTC2的结合参与肝脏糖稳态调节的分子机制。6.利用免疫沉淀串联质谱技术,鉴定NCL的相互作用蛋白,应用FunRich软件分析NCL互作蛋白的可能功能及其与糖代谢的关系。研究结果1.糖脂代谢紊乱小鼠模型中NCL的表达量增加12周龄的雄性db/db和ob/ob小鼠相比其对照组小鼠,观察到其肝脏NCL的蛋白表达水平的增加。用普通饮食或高脂饮食喂养小鼠,在第4、8周末观察其葡萄糖耐量变化和胰岛素耐量变化,发现在第4,8周末时,高脂饮食喂养的小鼠较于对照组均出现糖耐量受损的现象,仅在第8周末高脂饮食喂养的小鼠肝脏中NCL蛋白表达增加。提示,NCL可能参与肝脏糖代谢调控,为NCL在肝脏糖代谢调控中作用的研究提供了实验证据。2.肝脏NCL过表达小鼠体重、血糖、血脂和全身代谢率无明显变化,但小鼠胰岛素敏感性增强,肝脏糖原含量增加（1）NCL过表达小鼠模型体重、身体成分分析及代谢表型分析雌性小鼠和雄性小鼠体重、摄食量无明显差异,肝脏重量、附睾脂肪重量及相应的肝重指数、脂肪重指数无统计学差异。NCL过表达小鼠符合C57BL/6小鼠的昼夜节律特点;耗氧量、二氧化碳产量过表达组较对照组均有减少,夜间呼吸交换率降低,产热减少。（2）糖耐量试验、胰岛素耐量试验NCL过表达小鼠,糖耐量曲线在30分钟时峰值降低;胰岛素耐量试验,过表达小鼠较于对照,曲线显着降低,120分钟时未恢复正常血糖。提示过表达NCL增强了小鼠的胰岛素敏感性。（3）NCL过表达增加肝脏糖原含量肝脏糖原染色发现,NCL过表达小鼠肝脏糖原含量明显增加。肝脏甘油三酯含量和胆固醇含量均无统计学差异,而肝脏糖原含量测定显示,过表达组糖原含量增加,NCL可能与肝脏糖原代谢有关。3.NCL过表达可以显着缓解高脂饮食诱导的糖代谢紊乱高脂饮食造模评估,第4周末时,检测高脂饮食的造模效果,相比于普食对照组,高脂饮食组体重增加,表现出糖耐量受损、胰岛素抵抗的特征,血清胆固醇显着增加。高脂喂养的注射NCL过表达病毒的小鼠,较于高脂喂养的对照病毒小鼠,过表达NCL组体重有下降趋势,糖耐量受损显着改善,胰岛素敏感性显着增强。提示肝脏NCL过表达通过改善胰岛素抵抗、促进肝脏糖原合成,改善高脂饮食诱导的糖代谢紊乱。4.NCL通过ERK通路调控GS促进肝脏糖原合成体外细胞实验中,过表达NCL后激活ERK1/2,MNK1苏氨酸197/202位点磷酸化增加,GS的抑制性位点丝氨酸641磷酸化水平显着降低,GS活性增加。利用ERK阻断剂后,NCL调控GS丝氨酸641位点磷酸化的效应减弱。提示,NCL通过ERK1/2-MNK1-GSK3β信号通路调控GS功能,促进肝脏糖原合成。5.NCL与CRTC2的结合可能参与肝脏糖代谢的调节通过免疫沉淀串联质谱色谱分析的方法,发现NCL可以结合代谢调控的分子,其中,NCL调控肝脏糖代谢的功能可能与CRTC2的相互作用有关。通过IP实验验证了 NCL可以与CRTC2发生相互作用,且结合发生于细胞核内。在棕榈酸的作用下,NCL和CRTC2的相互作用减弱。另外,过表达NCL可以减轻CRTC2激动剂对肝糖输出的调控作用。提示,高脂饮食带来的肝脏糖代谢紊乱可能与NCL-CRTC2结合变化有关。6.NCL与CRTC2结合构象分析利用T-Tasser方法对NCL和CRTC2进行同源建模,通过ClusPro进行蛋白对接后,发现NCL与CRTC2蛋白结合的潜在位置为:NCL的精氨酸甘氨酸重复序列（Arg-Gly-Gly repeats,RGG）domain 区域（650-710 氨基酸）;CRTC2 蛋白的130-145位氨基酸和290-330位氨基酸。研究结论1.糖脂代谢紊乱小鼠模型中肝脏NCL表达增加,且NCL表达量与体重、FPG等指标呈正相关关系;2.NCL参与肝脏糖代谢稳态调控。NCL过表达后,小鼠胰岛素敏感性显着增强,肝脏糖原含量增加;且可以显着改善高脂饮食导致的糖代谢紊乱;3.NCL通过ERK1/2-MNK1-GSK3β信号通路调控GS的酶活性,进而促进肝脏糖原合成;4.NCL通过在细胞核中与CRTC2的相互作用参与肝脏糖稳态调节。第二部分亚临床甲状腺功能减退症患者肠道菌群与左甲状腺素影响甲状腺激素代谢的关系研究背景亚临床甲状腺功能减退症（Subclinical hypothyroidism,SCH）,又称亚临床甲减,表现为血清促甲状腺激素（Thyroidstimulatinghormone,TSH）水平升高,而游离甲状腺素（Free thyroxine,FT4）水平正常,进一步可能发展为临床甲状腺功能减退症。SCH在全球范围内的患病率为410%,在我国SCH患病率己到达16.7%,患病人数众多。SCH对机体存在显着的危害,多项临床研究表明,SCH与肥胖、高血压、糖尿病、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等代谢性疾病密切相关。目前国内外的指南通常仅推荐重度SCH患者（TSH^lOmlU/L）进行左甲状腺素（L-thyroxine,LT4）替代治疗。甲状腺功能障碍往往伴随着血脂代谢异常,主要表现为血清甘油三酯（Triglyceride,TG）和总胆固醇（Total cholesterol,TC）的升高。传统的观点认为,甲状腺功能紊乱是引起血脂异常的原因之一,其主要原因可能是甲状腺激素或TSH对肝脏、脂肪组织等与脂代谢密切相关的靶器官的损伤,从而引起脂质代谢的异常调节。近年来学者们发现,血脂代谢紊乱同样也会引起甲状腺功能的损伤。目前仍缺乏对于轻度SCH患者血脂水平的研究,以及轻度SCH患者使用LT4替代治疗对血脂水平的影响。我们的前期研究发现,轻度SCH患者可从LT4替代治疗中获益,但将TSH维持在正常参考值范围内所需LT4的药物剂量存在较大个体差异,且在校正了年龄、BMI、血糖、血脂等可能的影响因素后并不会消失。考虑肠道菌群在甲状腺代谢中的作用,我们推测,SCH患者LT4用药剂量的个体差异可能与肠道菌群有关。在肝脏中,甲状腺激素与葡萄糖醛酸脱水缩合,促进甲状腺激素随胆汁排入肠道,在肠道中经过肠道厌氧菌产生的P-葡萄糖醛酸酶分解,可使甲状腺激素游离出来再次被肠道吸收,通过门静脉重新进入肝脏,形成肝肠循环,这一过程对于维持血清的甲状腺激素水平和正常的甲状腺激素生物学功能具有重要作用。肠道菌群作为一个被公认重要“内分泌因素”,在甲状腺激素代谢及外源性甲状腺素吸收中发挥重要作用。肠道内存在着专性厌氧菌,可以迅速分解甲状腺激素,这是甲状腺激素经肝肠循环重新进入血液循环的重要环节。另外,部分肠道菌群可以参与甲状腺激素在肠道内的储存和释放,在防止甲状腺激素水平波动方面可能有重要意义,也可以减少机体对T4补充的需求。肠道菌群还可以调节多种与甲状腺代谢相关微量元素的吸收,从而间接影响机体甲状腺激素的代谢。肠道菌群除了参与内源性甲状腺激素的代谢之外,还会影响肠道屏障从而影响外源性甲状腺激素的吸收。在菌群数量增加的情况下,LT4的需求量增加,而使用抗生素可以减少治疗过程中对LT4的调整。菌群引起的消化道功能紊乱也会导致LT4的吸收不良和需要量增加。研究目的本研究是一项于2017年6月进行的横断面研究,是基于2013年在山东省泰安市宁阳县开展的一项前瞻性、开放性、随机、对照、单中心随机对照临床试验的后续研究之一。本研究通过收集轻度SCH受试者的粪便及临床数据,并根据血脂水平以及LT4用药情况对受试者进行分组,探究轻度SCH受试者肠道菌群与血脂紊乱、LT4替代治疗的关系,为SCH的诊断和治疗提供新的思路和研究方向。研究方法本研究收集轻度SCH受试者的粪便及临床数据,并根据血脂水平以及LT4用药情况对受试者进行分组。通过针对受试者粪便样本中菌群16SrDNA进行的高通量测序来检测肠道菌群的变化,并利用a多样性分析、主成分分析（Principal component analysis,PCA）、主坐标分析（Principal co-ordinates analysis,PCoA）、典型相关分析（Canonical correspondence analysis,CCA）、部分微生物种属的丰度评估等方法,从多个方面揭示肠道微生物结构的变化。具体分组方法如下:1.自2013年开始研究起,利用完全随机化方法,按照1.5:1的比例将轻度SCH患者分为给予LT4治疗的干预组（LRT组）和不给予LT4治疗的对照组（NC组）;2.对于干预组（LRT组）的患者,根据LT4的用药剂量分为:低剂量组（L组）、中剂量组（M组）和高剂量组（H组）;3.对于干预组（LRT组）的患者,根据LT4用药剂量在后续随访时是否增加分为进展组（L-D）和非进展组（L-ND）;4.将所有受试者根据血脂紊乱的类型分为:轻度SCH合并高TG血症组（STG组）、轻度SCH合并高TC血症组（STC组）、轻度SCH合并高TG高TC血症组（SM组）和轻度SCH血脂正常组（S组）。研究结果1.根据血脂水平分组后,<x多样性分析、PCA分析和PCoA分析等均未发现STG组、STC组、SM组和S组肠道菌群之间具有显着差异。2.干预组（LRT组）与对照组（NC组）a多样性分析、PCA分析和PCoA分析等均未发现肠道菌群之间具有显着差异。3.对于低剂量组（L组）、中剂量组（M组）和高剂量组（H组）这三个不同用药剂量组,a多样性分析未发现显着差异。而PCA分析发现,与低剂量组（L组）和中剂量组（M组）相比,高剂量组（H组）的肠道菌群分布呈现出聚集的现象,尤其是在科（Family）、属（Genus）水平的PC1轴上。4.对于SCH进展组（L-D组）和SCH非进展组（L-ND组）,a多样性分析未发现显着差异。而PCA分析的结果显示,L-ND组的肠道菌群在PC1轴上分布呈现集中趋势,与L-D组相比个体间离散程度明显减少;PCoA分析结果显示,LND组的肠道菌群在PC1轴上也呈现一定的聚集趋势。5.对于甲状腺激素代谢相关菌种的相对丰度分析发现:（1）低剂量组（L组）、中剂量组（M组）和高剂量组（H组）之间臭气杆菌属和肠球菌属的相对丰度具有显着性差异,高剂量组（H组）臭气杆菌属（CWonWacZer）和肠球菌属（?Ewteracocczw）的相对丰度显着升高;（2）与SCH进展组（L-D组）相比,SCH非进展组（L-ND组）的理研菌属〇4/如中^)、厌氧棍状菌属（Znaera/rMwcws）和瘤胃球菌属的相对丰度显着升高。6.对所有样本和干预组（LRT组）行CCA分析发现,血清TC与LT4剂量之间的角度显示为锐角,提示这两个因素对塑造所有样本中肠道菌群特征发挥协同效应。对对照组（NC组）行CCA分析发现,血清TC水平和血清FT4水平在对于肠道菌群影响中均表现为钝角,说明这两个因素在肠道菌群塑造的过程中发挥拮抗作用。研究结论1.血脂紊乱不足以引起轻度SCH患者肠道菌群的显着变化;2.维持轻度SCH患者TSH在正常水平所需的LT4剂量的个体差异可能与肠道菌群有关;3.肠道菌群可能通过干预甲状腺激素代谢从而影响轻度SCH患者LT4的用药剂量及SCH的进展;4.血清胆固醇可能与左甲状腺素在塑造肠道菌群特征中具有相关作用。
蒋里[4]（2021）在《基于壮火食气病机的黄连-人参“药对”对2型糖尿病肠道菌群影响的研究》文中提出目的:通过Meta分析评价中医清热益气法的有效性,通过随机对照临床试验,观察中医清热益气法治疗2型糖尿病的疗效及对肠道菌群的影响。方法:1.选取英文关键词“Type 2 diabetes”、“TCM”、“clear Heat”、“supplement Qi”、“Replacement therapy”及中文关键词“2型糖尿病”、“中药”、“中草药”、“清热”、“清热益气”、“益气”、“补气”等进行检索,纳入中医“清热益气”药物结合西医标准治疗辅助干预2型糖尿病的临床随机对照试验,采用ReviewManager5.3对筛选的文献进行Meta分析,进行结局指标评价。主要指标如糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖等,次要指标如血脂、C反应蛋白等。2.临床研究采取随机、双盲、平行对照试验方法,试验组及对照组分别予以黄连人参颗粒剂及中药模拟剂。两组患者同时进行糖尿病教育,给予生活方式干预,经过基础血糖控制,避免使用对肠道菌群有明显影响的降糖药物,干预疗程均为12周,测量患者前后疗效指标、炎症指标及安全指标。疗效指标如血糖、血脂、糖化血红蛋白、空腹胰岛素等,安全指标如肝功、肾功等;炎症指标如白介素-6、肿瘤坏死因子α、C-反应蛋白等。3.常温取样法采集粪便标本,-80℃冰箱内冻存。对临床样本进行16S rRNA测序,重点分析OTU聚类、物种注释、α-多样性、β-多样性及LDA Effect Size 差异评分。结果:1.Meta分析共纳入15项研究,1440名受试者,结果显示,中医清热益气法合并标准治疗可显着改善中医证候、降低糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖、血清总胆固醇及甘油三酯水平。2.临床研究纳入患者31例,治疗组16例,对照组15例。结果表明,治疗组黄连-人参“药对”能安全有效降低患者餐后2小时血糖水平。在糖化血红蛋白水平治疗组与对照组无显着性差异,但有一定降低趋势;在空腹血糖水平治疗组前后无统计学差异,但治疗前后的差值与对照组前后的差值存在显着性差异（P=0.05）。同对照组相比,治疗组对BMI水平的降幅具有统计学差异（P<0.001）,对甘油三酯及低密度脂蛋白显示出一定的下降趋势;能显着减少空腹胰岛素分泌（P=0.02）,降低胰岛素抵抗指数（P=0.006）;对炎症因子CRP的降幅具有统计学差异（P=0.04）,对TNF-α、IL-6显示出一定的下降趋势。3.试验纳入样本31例,治疗组16例,对照组15例,ZLA、DZA分别指治疗组、对照组服药前,ZLB、DZB指治疗组、对照组服药后。OTU聚类结果显示,ZLB相比ZLA增加新OTU 6个,减少原OTU 12个,DZB相比DZA增加新OTU 16个,减少原OTU 5个。α-多样性箱型图显示,DZB较DZA菌群异质性明显增加,ZLB较ZLA菌群异质性明显减少,ZLA与ZLB组间差异值最大。β-多样性PCA图显示,ZLB较ZLA较为集中,DZB较DZA较为分散。LDA Effect Size分析显示,ZLA与ZLB比较,丰度明显增加的菌群是益生菌Bacilli（杆菌纲）及Lactobacillales（乳酸杆菌目）,明显减少的菌属是Ruminiclostridium9（瘤胃梭菌属）、ruminantiumgroup（真杆菌属）、Eubacteriumventriosumgroup（凸腹真杆菌属）、Holdemania（霍尔德曼氏菌属）及Porphyromonadaceae（紫单胞菌科）。Ruminiclostridium9（瘤胃梭菌属）和Eubacteriumventriosumgroup（凸腹真杆菌属）是其中相对丰度最多的两种条件致病菌菌属,治疗后相对丰度的平均数分别为0.01%及0.07%。结论:1.Meta分析结果证明,中医清热益气法合并标准治疗可显着改善中医证候,降低糖化血红蛋白,降低空腹及餐后血糖,降低甘油三酯、低密度脂蛋白及总胆固醇。2.黄连-人参“药对”可有效降低餐后2小时血糖,减轻胰岛素抵抗、降低BMI及CRP水平。3.黄连-人参“药对”可降低2型糖尿病患者的肠道菌群物种数量、菌群的总丰富度及异质性,降低条件致病菌丰度,增加益生菌丰度。
穆国华[5]（2021）在《黄连-肉桂治疗T2DM的临床应用及对基于肠道菌群的BA/TGR5/GLP-1通路影响》文中研究指明目的1基于Meta分析系统评价黄连-肉桂临床治疗T2DM患者的有效性和安全性,为黄连-肉桂对T2DM患者的临床治疗提供最佳证据。2挖掘赵进喜教授临床应用黄连-肉桂治疗T2DM患者的经验,从患者的临床症状、用药配伍等方面进行归纳分析,以期为应用黄连-肉桂在临床上治疗T2DM患者时的思路及方法提供参考与借鉴。3研究黄连-肉桂对db/db小鼠的降糖机制,从形态学、肠道菌群、胆汁酸代谢、蛋白表达等多方面探究其降低血糖的作用机制与新靶点。方法1检索至2021年1月关于黄连-肉桂治疗T2DM患者的临床随机对照试验研究,由两名研究人员独立筛查,将符合标准的研究文献资料进行方法学评价,用由Cochrane提供的Revman 5.3软件对纳入研究的文献资料进行数据提取,并进行统计性分析或描述性分析。2采用描述性分析、关联规则及聚类分析的方法,对收集的赵进喜教授应用黄连-肉桂治疗的332例T2DM患者病历进行研究,从纳入研究患者的临床症状、用药频数、药物归经、药物功效、药物关联度以及药物聚类的不同配伍等方面进行分析,总结赵进喜教授临床应用黄连-肉桂治疗T2DM的用药经验。3采用糖尿病模型鼠db/db小鼠与db/m小鼠,分为空白组、对照组、二甲双胍组、黄连组、肉桂组及黄连-肉桂组。研究一:对各组小鼠的血糖、空腹胰岛素、体重等基本情况进行记录分析;应用透射电镜,观察各组小鼠肠道的肠绒毛、肠紧密连接等超微结构;研究二:应用16s RNA高通量测序法,观察分析各组小鼠肠道菌群的不同分布及菌群组成的差异。研究三:应用液相色谱LC-MS法,对各组小鼠的胆汁酸代谢情况进行分析探讨;研究四:采用RT-PCR的方法,对各组小鼠回肠中TGR5mRNA、GLP-1 mRNA的表达量进行检测分析;研究五:采用免疫组化法,对各组小鼠回肠中TGR5蛋白、GLP-1蛋白表达量进行分析研究。结果1 对黄连-肉桂治疗T2DM患者临床疗效及安全性的分析中,共检索到89篇文献,最终纳入6篇文献,共562例患者。分析结果显示,黄连-肉桂干预组T2DM患者的治疗总有效率（RR=1.22,95%CI=1.11～1.34,P<0.0001）、睡眠质量（SMD=-1.08,95%CI=-2.10～0.05,P=0.04）以及胰岛细胞 HOMA-β指数（WMD=4.30,95%CI=3.18～5.42,P<0.00001）方面明显高于对照组;在空腹血糖（WMD=-1.28,95%CI=-2.04～-0.53,P=0.0008）、中医证候评分（SMD=-1.86,95%CI=-2.09～-1.63,P<0.00001）及餐后 2h血糖（WMD=-2.33,95%CI=-2.59～-2.07,P<0.00001）方面明显低于对照组;在改善T2DM患者糖化血红蛋白、空腹胰岛素、甘油三脂TG以及胆固醇TC方面与对照组没有明显统计学差异。纳入的文献中,只1篇文献对实验组共40人的不良反应进行了描述,不良反应为胃肠道的不适,共1人,不良反应率为2.5%。2 临床研究中共纳入332例患者病例。其中男性患者182例,女性患者150例。描述性分析结果显示,纳入的患者中,排名前10位的患者临床症状包括眠差、口干、乏力、腰酸、腰痛、耳鸣、口苦、双下肢发凉、头晕及多梦;舌脉象排名前5位的包括舌暗红、脉沉、舌边浊沫、苔腻及舌红;用药频数排名前10位的包括黄连、肉桂、丹参、陈皮、葛根、白芍、黄芩、茯苓、甘草及法半夏;药物归经排名前5位的包括肝经、脾经、肺经、肾经及心经;聚类分析结果显示,相关系数最大的药物包括黄连-肉桂、荔枝核-地骨皮、陈皮-法半夏、柴胡-黄芩、赤芍-白芍、穿山龙-土茯苓-绵萆薢、当归-川芎、鬼箭羽-牛蒡子、桑寄生-续断及麸炒苍术-麸炒白术。关联规则分析结果显示,置信度排在前6位的药物组合包括赤芍-白芍、陈皮-茯苓-黄芩、葛根-地骨皮-荔枝核、葛根-丹参-白芍、茯苓-陈皮-法半夏及麸炒苍术-麸炒白术;置信度排在前6位药物与症状的关联包括腰酸、腰痛—桑寄生-续断-狗脊;皮肤瘙痒—苦参-地肤子;视物模糊—桑叶-菊花-夏枯草;指尖麻木、疼痛—钩藤、鸡血藤、威灵仙;小便泡沫—石韦、土茯苓、绵萆薢;性功能减退—九香虫、蜂房。3 黄连-肉桂对db/db小鼠降糖机制的实验研究研究一:对各组小鼠血糖、体重等基本情况及小肠超微结构的研究黄连组、肉桂组及黄连-肉桂组与模型及双胍组小鼠的体重相比增加趋势减缓,三组相比,黄连-肉桂组体重下降趋势最明显;正常组小鼠血糖明显低于其他组（P<0.05）,双胍组、黄连组、肉桂组及黄连-肉桂各组小鼠血糖值明显低于模型组（P<0.05）,中药各组相比黄连、黄连-肉桂组小鼠血糖值优于肉桂组（P<0.05）,黄连组与黄连-肉桂组无明显差异;正常组空腹胰岛素明显低于其余各组小鼠（P<0.05）,双胍组、黄连组、黄连-肉桂组小鼠空腹胰岛素均明显低于模型组（P<0.05）,且三组中黄连-肉桂组空腹胰岛素均值最低但无统计学意义（P>0.05）;透射电镜下观察结果显示:正常组小鼠肠黏膜表皮微绒毛排列均匀整齐,边界清晰,长度一致,无不规则脱落情况,细胞无明显改变,细胞间隙均匀,大小正常;模型组小鼠肠粘膜表皮微绒毛排列稀疏、边界欠清,长短不一,形态不规则,有脱落融合现象,肠黏膜上皮细胞间紧密连接间隙增宽,结构模糊;双胍组及三组中药组小鼠肠黏膜结构清晰完整,微绒毛排列整齐、形态正常,大小均匀且连接紧密,其中黄连-肉桂组排列较其他两中药组及双胍组更为紧密均匀,细胞内外结构更为完整,细胞间隙均匀,大小正常,肠黏膜紧密连接的超微结构更为完整,与正常组最为接近。研究二:对各组小鼠肠道菌群分布及组成差异性研究对各组小鼠肠道菌群的差异性进行分析,结果显示,门（Phylum）水平下的黄连-肉桂组拟杆菌门（Bacteroides）含量明显低于黄连组、肉桂组及二甲双胍组,同时黄连-肉桂组厚壁杆菌门（Firmicutes）丰度明显下降,低于正常组、模型组以及其余各用药组;正常组、黄连-肉桂组的Sobs指数及Shannon指数较模型组下降;黄连-肉桂组在门水平可以提高变形菌门（Proteobacteria）、疣微菌门（Verrucomicrobia）、绿弯菌门（Chloroflexi）的丰度（P<0.05）;在属（Genus）水平分类下检测分析显示,黄连-肉桂组的阿克曼菌属（Akkermansia）、发光球菌属（Ruminococcusgnavusgroup）、志贺菌属（Escherichia-Shigella）、副沙门氏菌属（Parabacteroides）丰度明显高于模型组（P<0.05）;在 OTU 水平分类下,黄连-肉桂组的 OTU823、OTU782、OTU806、OTU716、OTU329、OTU839、OTU766、OTU109等明显高于模型组（P<0.05）;Spearman相关系数对样本进行模型预测及相关性分析时发现,黄连-肉桂组较模型组菌群丰度升高的菌落中,大部分都与db/db小鼠的血糖与体重呈负相关,如疣微菌门（Verrucomicrobia）、阿克曼菌属（Akkermansia）及 OTU823、OTU782 等。研究三:对各组小鼠胆汁酸代谢情况的研究对各组小鼠胆汁酸代谢情况进行研究,结果显示,黄连-肉桂组及肉桂组胆酸（cholic acid,CA）含量较正常组及模型组明显升高（P<0.05）;黄连-肉桂组鹅去氧胆酸（chenodeoxy cholic acid,CDCA）含量较模型组明显升高（P<0.05）;黄连-肉桂组及黄连组熊去氧胆酸（Ursodeoxy cholic acid,UDCA）比模型组明显下降（P<0.05）,黄连-肉桂组较双胍组明显降低（P<0.05）。研究四:对各组小鼠小肠TGR5 mRNA及GLP-1 mRNA表达量研究对各组小鼠肠TGR5 mRNA表达量检测分析,结果显示,模型组小鼠TGR5 mRNA的表达低于空白组,但不具统计学意义（P>0.05）;模型组小鼠TGR5 mRNA表达明显低于黄连-肉桂组（P<0.05）;黄连组小鼠TGR5 mRNA的表达明显低于黄连-肉桂组（P<0.05）;肉桂组及黄连-肉桂组小鼠TGR5 mRNA的表达高于双胍组,但不具统计学意义（P>0.05）。对各组小鼠肠GLP-1 mRNA表达量检测分析,结果显示,模型组小鼠GLP-1 mRNA表达明显低于正常组（P<0.05）;黄连-肉桂组小鼠GLP-1 mRNA表达明显高于模型组及黄连组（P<0.05）;肉桂组及黄连-肉桂组小鼠GLP-I mRNA表达高于双胍组,但无统计学差异（P>0.05）。研究五:对各组小鼠小肠TGR5蛋白及GLP-1蛋白表达量研究对各组小鼠肠TGR5蛋白表达量检测分析,结果显示,模型组小鼠肠TGR5蛋白表达明显低于空白组（P<0.05）;黄连-肉桂组小鼠肠TGR5蛋白表达明显高于模型组（P<0.05）;黄连-肉桂组小鼠肠TGR5蛋白表达明显高于双胍组（P<0.05）。对各组小鼠肠GLP-1蛋白表达量检测分析,结果显示,模型组小鼠小鼠肠GLP-1蛋白表达低于空白组,但无统计学意义（P>0.05）;黄连-肉桂组小鼠肠GLP-1蛋白表达明显高于模型组（P<0.05）;余各组无明显统计学差异。结论1基于Meta分析的系统评价结果显示,黄连-肉桂在临床中治疗T2DM患者时具有很好的疗效,可以有效的降低临床中T2DM患者的空腹血糖、临床证候评分、改善胰岛素功能HOMA-β指数等,且具有一定的安全性。2临床研究结果显示,赵进喜教授临床应用黄连-肉桂治疗的T2DM患者中舌脉象多以热象为主,但同时存在双下肢发凉,畏寒怕冷的症状,存在上热下寒或寒热错杂的情况;以黄连-肉桂为中心,针对不同的患者、不同的临床症状及不同的T2DM并发症时采用不同的配伍,糖尿病肾病患者存在小便泡沫的症状,以黄连-肉桂配以土茯苓-绵萆薢-穿山龙等,糖尿病周围神经病变患者存在指尖麻木疼痛症状,以黄连-肉桂配以鸡血藤-钩藤-威灵仙等;糖尿病视网膜病变患者存在视物模糊的症状,以黄连-肉桂配以桑叶-菊花-夏枯草等清肝明目。3实验研究结果显示,黄连-肉桂可以改善db/db小鼠高血糖状态,可能与黄连-肉桂可以延缓db/db小鼠体重增长,降低其空腹胰岛素及修复db/db小鼠肠道屏障状态,同时调节db/db小鼠肠道菌群的种类及分布,调控db/db小鼠胆汁酸的分泌,并提高其小肠中TGR5 mRNA、GLP-1 mRNA及TGR5蛋白、GLP-1蛋白的表达量有关。
中华医学会糖尿病学分会[6]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》文中研究指明随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展,获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订,形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》,旨在及时传递重要进展,指导临床。本指南共19章,内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理,改善中国2型糖尿病患者的临床结局。
中华医学会糖尿病学分会[7]（2021）在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》文中研究表明随着国内外2型糖尿病的研究取得了重大进展,获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症预防、诊断、监测及治疗的循证医学新证据。中华医学会糖尿病学分会特组织专家对原有指南进行修订,形成了《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》,旨在及时传递重要进展,指导临床。本指南共19章,内容涵盖中国糖尿病流行病学、糖尿病的诊断与分型、2型糖尿病的三级预防、糖尿病的筛查和评估、糖尿病的教育和管理、2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径、医学营养、运动治疗和体重管理、高血糖的药物治疗、糖尿病相关技术、糖尿病急性和慢性并发症、低血糖、糖尿病的特殊情况、代谢综合征和糖尿病的中医药治疗等。本指南的颁布将有助于指导和帮助临床医师对2型糖尿病患者进行规范化综合管理,改善中国2型糖尿病患者的临床结局。
周若楠[8]（2021）在《2型糖尿病患者血清IL-1β水平的相关因素分析及三黄汤抑制NLRP3炎症小体的机制初探》文中进行了进一步梳理目的:临床研究部分通过相关性分析,探讨不同病程中2型糖尿病患者血清IL-1β水平的相关因素;由于NLRP3炎症小体活化是IL-1β成熟与释放的重要途径,故基础研究部分通过体外实验,探究三黄汤主要有效成分（小檗碱、黄芩苷、大黄素和大黄酸）对RAW264.7细胞内NLRP3炎症小体活化的影响及作用机制。方法:临床研究部分严格按照纳排标准共收集江苏省中医院内分泌科病房收治的明确诊断为2型糖尿病的患者共205例,其中男性131例,女性74例;收集上述患者的一般资料（姓名、住院号、性别、年龄、病程、个人史等）、临床检验指标（糖代谢指标、脂代谢指标、肝肾功能指标等）及血清样本,以微珠流式免疫荧光发光法检测血清样本内IL-1 β的水平,通过相关性分析、克鲁斯卡尔-沃利斯检验、卡方检验等方式比较并分析不同病程中的2型糖尿病患者血清IL-1β水平的相关因素。基础研究部分以体外培养的RAW264.7巨噬细胞为研究对象,运用CCK8法检测不同浓度的小檗碱、黄芩苷、大黄素对巨噬细胞活性的影响。采用LPS/ATP联合刺激诱导巨噬细胞NLRP3炎症小体活化,并分别加入小檗碱、黄芩苷、大黄素进行干预,以免疫印迹法检测细胞裂解物内NLRP3、pro-Caspase-1、Caspase-1p20蛋白的表达水平,以高内涵细胞呈像法对巨噬细胞内NLRP3蛋白进行免疫荧光呈像。结果:临床研究结果显示,在控制性别、年龄、用药史等混杂因素后,2型糖尿病的患者血清IL-1β水平与HOMA-β指数呈显着负相关。将纳入患者按2型糖尿病病程长短分组后,各病程组间年龄、病程、BMI、HOMA-IR、FCP、PCP 120min、TG、Urea、eGFR 及降压药用药史存在显着差异。在控制性别、年龄、用药史等混杂因素后,病程2-5年组患者血清IL-1β水平与eGFR呈显着正相关;病程大于10年组患者血清IL-1β水平与病程及ApoE呈显着正相关,与HOMA-β呈显着负相关。基础研究结果显示,2.5μM、5μM与10μM的小檗碱、黄芩苷、大黄素及大黄酸对RAW264.7巨噬细胞均无明显的毒性作用。高内涵细胞呈像及免疫印迹结果表明小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酸对LPS/ATP联合刺激下RAW264.7细胞内NLRP3表达均有不同程度的抑制作用。免疫印迹结果显示大黄素及大黄酸处理对RAW264.7细胞内pro-Caspase-1蛋白表达存在抑制作用,而小檗碱或黄芩苷处理对pro-Caspase-1蛋白的表达无明显影响。免疫印迹结果显示小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酸均可以抑制RAW264.7细胞内Caspase-1p20的表达。结论:病程小于等于5年的2型糖尿病患者血清IL-1β水平与eGFR呈正相关,由此推测2型糖尿病患者血清IL-1β水平可能与糖尿病肾病早期肾小球超滤具有一定关联;病程大于10年的2型糖尿病患者血清IL-1β与HOMA-β指数呈负相关,并可由此推测2型糖尿病患者血清IL-1β水平可能与胰岛β细胞功能进行性损伤具有相关性;病程大于10年的2型糖尿病患者血清IL-1β的升高还与病程发展及ApoE水平的升高密切相关,但具体意义有待进一步探究。三黄汤的4种主要有效成分:小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酸均可以有效抑制LPS/ATP诱导的巨噬细胞NLRP3炎症小体活化;大黄素及大黄酸具有抑制巨噬细胞内pro-Caspase-1表达的作用,而小檗碱与黄芩苷对巨噬细胞内pro-Caspase-1的表达均无显着影响。
邢英[9]（2021）在《GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究》文中指出目的:探讨非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的代谢紊乱,评价胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对NAFLD的疗效、炎症指标的影响及相关性。探讨GLP-1在体外细胞模型水平、肠道微生态上对NAFLD的作用机制。为NAFLD防治提供更多理论依据。方法:第一部分:通过121例NAFLD患者与121例正常人群的生化指标、炎症指标比较,分析炎症指标的变化及其与胰岛素抵抗（IR）的相关性。进一步分析NAFLD患者在利拉鲁肽治疗前后生化指标、炎症指标改善情况,及相关性分析。第二部分:从公共数据库即基因表达数据库（GEO）下载脂肪肝芯片数据,通过生物信息学分析,查找差异靶基因和通路。以人肝癌细胞（HepG2）细胞为研究对象,经游离脂肪酸（FFA）和10%胎牛血清的低糖DMEM培养基培养HepG2细胞24h,通MTT测定细胞活性,结合油红O染色及细胞内甘油三酯（TG）的测定,确定NAFLD体外模型的建立。模型确立后给予不同浓度GLP-1干预24h后提取细胞总RNA,并反转录,通过实时定量PCR检测差异基因相关通路脂联素（APN）、脂联素受体（Adipo R）、5’-磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）mRNA的表达;提取细胞总蛋白,通过蛋白印迹法（Westren Blot）检测APN,Adipo R、AMPK、PPARα蛋白的表达;检测细胞内TG含量,油红O染色观察细胞内脂滴蓄积情况。分析GLP-1对上述指标的影响。第三部分:采用高通量测序手段,对比30例NAFLD患者与30例健康人群的肠道菌群多样性、结构、功能的差异。进一步将60例NAFLD患者完全随机平均分为利拉鲁肽治疗组、二甲双胍治疗组,深入探究利拉鲁肽治疗前后,患者炎症指标、生化指标与肠道菌群共变化机制,并通过功能预测评价和验证利拉鲁肽的治疗效果。结果:第一部分:（1）本研究中NAFLD患者的一般资料（体重指数（BMI）、血压、腰臀比（WHR））、生化指标（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白C（LDL-C））均显着高于健康人群,但高密度脂蛋白C（HDL-C）显着低于健康人群（P<0.05）。对比分析发现,NAFLD患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、空腹胰岛素（FINS）、FBG、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、均极显着高于健康人群（P<0.05）,IL-6、TNF-α均与HOMA-IR呈极显着正相关关系（P<0.001）。（2）利拉鲁肽治疗NAFLD患者前后诸多指标变化存在显着相关关系（P<0.05）。对患者一般资料（BMI、WHR、DBP、SBP）、胰岛β细胞功能（FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR）、炎症相关指标（IL-6、TNF-α和APN）、脂代谢（TC、TG、LDL-C）、肝功能（ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT））和脂肪衰减值（CAP）均产生极显着影响（P<0.001）,对HDL-C、LSM影响不显着（P>0.05）。肝功能指标改善与炎症因子下降、APN升高呈正相关。第二部分:（1）通过生物信息分析,发现NAFLD差异基因富集的AMPK、过氧PPARα信号通路为APN及Adipo R下游通路。（2）通过油红O染色、TG的测定及结合MTT结果显示:（油酸）造模液浓度为1mM,造模时间为24h时,对细胞活性无显着影响,且细胞内TG显着升高,细胞内脂滴蓄积明显,是诱导细胞脂肪变性的最佳条件。（3）TG含量测定:不同浓度GLP-1处理组与模型组细胞比较,TG含量显着下降,并且与浓度呈现正相关关系（P<0.01）。（4）油红O染色结果显示:不同浓度GLP-1处理48h,可不同程度降低细胞内蓄积的脂滴,尤其1000nM效果明显。（5）实时定量PCR结果显示:与模型组相比不同浓度GLP-1处理48h后,脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα mRNA表达明显升高;（6）蛋白印迹结果显示:与模型组相比不同浓度GLP-1处理48h后,脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα蛋白表达明显升高。第三部分:（1）NAFLD患者与健康人群肠道菌群差异明显。NAFLD患者肠道中厚壁菌门、拟杆菌门等典型优势有益菌的丰度均低于健康人群,同时包含多种机会性致病菌的变形菌门的丰度显着高于健康人群。（2）利拉鲁肽对NAFLD的治疗效果优于二甲双胍。且利拉鲁肽对肠道菌群的影响相对较小。利拉鲁肽治疗后,肠道细菌丰度变化与患者胰岛β细胞功能、脂代谢、炎症相关指标、肝功能、脂肪沉积等多项指标密切相关。此外,利拉鲁肽治疗后,患者肠道中多个基因丰度存在显着差异,包括胆汁酸生物合成、胰岛素抵抗、胰高血糖素信号通路显着减弱,丙酸代谢、丁酸代谢显着增强等（P<0.05）。结论:（1）NAFLD患者存血压、血糖、血脂代谢紊乱,并有炎症指标偏高及胰岛素抵抗。故NAFLD患者应全面评估并对危险因素积极进行干预,即控制糖脂等代谢紊乱、合理降压等,GLP-1可显着改善NAFLD患者临床指标,降低炎症指标,改善肝脏脂肪沉积,对脂肪肝治疗效果显着。（2）脂肪肝存在APN基因及下游通路基因的差异表达。1Mm FFA培养HepG2细胞24h,可诱导细胞脂肪变,可作为脂肪肝细胞模型;GLP-1通过激活脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα的表达,从而缓解HepG2细胞脂肪变,减少细胞内脂滴,因此GLP-1对脂肪肝细胞模型有一定缓解作用。（3）利拉鲁肽对NAFLD的疗效优于二甲双胍,且对患者肠道菌群影响相对较小,肠道菌群与炎症指标相关,肠道菌群结构及代谢组学可能是其改善脂肪肝重要突破口。
金晖[10]（2021）在《2型糖尿病患者住院前期血糖波动的相关因素分析》文中进行了进一步梳理目的研究影响2型糖尿病（T2DM）患者入院后短期血糖波动大小的相关因素,分析在给予不同治疗方案时患者间血糖波动的差异,为临床短期内有效控制血糖波动,改善患者预后提供参考依据。方法本研究通过登录查询电子病历系统,根据所需的年份和对象,选择2014年1月份到2016年12月份期间登记入住合肥市第一人民医院内分泌科明确诊断为T2DM的患者共计2808例,参考标准经严格的筛选后,最终有245例符合要求。登记患者的入院后基础信息（性别、年龄、血压、身高体重、吸烟与饮酒史,统计治疗方案）、入院后首次完整的空腹实验室检查结果（肝功能（血清总胆红素、白蛋白以及肝脏酶学）、肾功能（尿素氮、血肌酐）、血脂（甘油三酯、总胆固醇、低密度和高密度脂蛋白-胆固醇）、血浆空腹葡萄糖、糖基化血红蛋白、空腹C肽）),并采用床边快速血糖监测,选择区间为住院前三天的每日七点血糖值（空腹、3餐后2小时、晚餐前、睡前及夜间指尖血糖水平）。根据公式计算患者的血糖水平标准差,借此指标以评估短期的血糖波动水平。结合血糖波动管理专家共识中提及的血糖水平标准差（SDBG）应规范在2mmol/l之内,将纳入病例分为SDBG正常组（0 mmol/L≤SDBG<2 mmol/L,n=34）和SDBG异常组（≥2mmol/L,n=211）。比较两组间变量差异,探究影响SDBG的相关因素及其与治疗方案选择间的关系。结果研究共纳入245例,平均年龄在60岁（60.10±12.42）,其中男性118例（48.2%）,女性127例（51.8%）,SDBG正常组34例,SDBG异常组211例。与SDBG正常组相比,SDBG异常组的糖化血红蛋白（%）值更高[8.80（7.60,10.10）对6.95（6.33,8.10）,P<0.001]、碱性磷酸酶（U/L）水平更高[69.3（56.3,83.6）对60.5（50.0,77.0）,P=0.045]、空腹血糖（mmol/L）值偏高[8.47（7.20,10.10）对7.76（6.28,9.95）,P=0.013]、空腹C肽（nmol/L）则偏低[0.55（0.42,0.68）对0.63（0.50,0.82）,P=0.035],组间治疗方案上亦存在统计学差异（P<0.05）。将治疗方案分组[单用口服药、口服药+长效（甘精）胰岛素、口服药+预混（30/70）胰岛素]后应用Kruskal-Wallis H检验,比较得出三种治疗方案间的血糖波动各不相同。将单因素分析有意义的变量,适当调整检验水准为0.15,实际纳入了病程、ALP、Hb A1c、FBG、空腹C肽、治疗方案进行Spearman相关分析,结果得出患者SDBG水平与其入院前三个月的平均血糖水平（r=0.566,p<0.001）、入院时的碱性磷酸酶水平（r=0.212,p=0.001）、空腹血糖（r=0.193,p=0.002）、基础胰岛功能（r=-0.245,p<0.001）以及治疗方案选择（r=0.457,p<0.001）显着相关。结论患者入院前期血糖波动水平与碱性磷酸酶、空腹血糖及C肽、糖化血红蛋白的水平和治疗方案的选择相关,予以早期关注生化指标并制定个体化、精细化的治疗方案,将有助患者在有限的住院时间中尽早实现血糖平稳,减少血糖波动对机体的损害。
二、胰岛功能测定与临床用药相关性的探讨（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、胰岛功能测定与临床用药相关性的探讨（论文提纲范文）
（1）中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）（论文提纲范文）
| 一、中国老年糖尿病的现状和危害 |
| 二、中国老年糖尿病的临床特点 |
| 三、中国老年糖尿病的诊断与分型 |
| 1. 老年糖尿病的诊断标准 |
| 2. 老年糖尿病的分型 |
| 四、老年T2DM患者的筛查与三级预防 |
| 1. 老年糖尿病的筛查 |
| 2. 老年T2DM的三级预防 |
| 五、老年T2DM患者治疗策略的优化 |
| 1. 综合评估的策略 |
| 2.“四早”原则 |
| 3. 老年糖尿病患者个体化血糖控制目标的制订 |
| 六、糖尿病教育和患者自我管理 |
| 1. 糖尿病教育的目的和内容 |
| 2. 老年糖尿病患者的自我管理和支持 |
| 七、老年糖尿病患者的饮食管理 |
| 八、老年糖尿病患者的运动治疗 |
| 九、老年糖尿病患者自我血糖监测 |
| 十、老年糖尿病患者高血糖的药物治疗 |
| 1．降糖药物的选用原则 |
| 2. 各类降糖药物应用注意要点 |
| 3．降糖药物应用后的疗效评估和剂量调整 |
| 4. 其他降血糖治疗 |
| 十一、老年T2DM患者心血管危险因素的综合防治 |
| 1.合并高血压的管理 |
| 2.血脂异常的管理 |
| 3.控制高尿酸血症 |
| 4.体重管理 |
| 5. 抗血小板聚集药物 |
| 6. 其他CVD危险因素的控制 |
| 7. 联合用药需注意药物间的相互作用 |
| 十二、糖尿病急性并发症 |
| 1.DKA |
| 2.HHS |
| 3.糖尿病相关低血糖 |
| 十三、糖尿病慢性并发症 |
| 十四、老年糖尿病住院期间的血糖管理 |
| 十五、老年糖尿病伴发疾病的防治 |
| 十六、老年糖尿病管理的社会支持 |
| 附录：老年糖尿病降糖药参考数据 |
（3）1.核仁素过表达增加肝脏糖原含量并缓解高脂饮食诱导的糖代谢紊乱 2.亚临床甲状腺功能减退症患者肠道菌群与左甲状腺素影响甲状腺激素代谢的关系（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 NCL过表达增加肝脏糖原含量并缓解高脂饮食诱导的糖代谢紊乱 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 第二部分 亚临床甲状腺功能减退症患者肠道菌群与左甲状腺素影响甲状腺激素代谢的关系 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读期间发表论文及获奖情况 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文文章1 |
| 英文文章2 |
（4）基于壮火食气病机的黄连-人参“药对”对2型糖尿病肠道菌群影响的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 2型糖尿病“火热伤气”病机探讨 |
| 1 《内经》“壮火食气”思想与消渴病火热病机初探 |
| 2 历代医家对消渴病“火热伤气”病机的认识 |
| 3 2型糖尿病“火热伤气”病机的临床分析 |
| 4 展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 中医清热益气法治疗2型糖尿病研究 |
| 1 清热益气法治疗2型糖尿病的临床研究 |
| 2 清热益气法治疗2型糖尿病的基础研究 |
| 3 展望 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 |
| 研究一 中医清热益气法治疗2型糖尿病的Meta分析 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 研究二 基于清热益气法的黄连-人参“药对”干预2型糖尿病的疗效观察 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 研究设计 |
| 1.2 受试者筛查 |
| 1.3 技术路线 |
| 1.4 干预措施 |
| 1.5 疗效及安全性评价 |
| 1.6 质量控制 |
| 1.7 统计分析 |
| 2 研究结果 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 基线标准 |
| 2.3 疗效指标评价 |
| 2.4 安全性评价 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 研究三 黄连-人参“药对”对2型糖尿病肠道菌群的影响 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 实验流程 |
| 1.2 生物信息分析路线 |
| 1.3 数据质控与优化 |
| 2 结果 |
| 2.1 数据质量评估结果 |
| 2.2 OTU聚类及物种注释 |
| 2.3 物种结构分析 |
| 2.4 Alpha多样性分析 |
| 2.5 Beta多样性分析 |
| 2.6 差异分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 附录 |
（5）黄连-肉桂治疗T2DM的临床应用及对基于肠道菌群的BA/TGR5/GLP-1通路影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 肠道菌群与2型糖尿病相关性的研究进展 |
| 1 正常人体与肠道菌群 |
| 2 T2DM与肠道菌群关系研究 |
| 3 T2DM治疗与肠道菌群改变 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 BA/TGR5/GLP-1信号通路与2型糖尿病的研究进展 |
| 1 胆汁酸生理及代谢 |
| 2 胆汁酸G蛋白偶联受体5(TGR5)与T2DM |
| 3 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)与T2DM |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 黄连-肉桂治疗2型糖尿病的研究进展 |
| 1 黄连-肉桂治疗T2DM的理论基础 |
| 2 黄连-肉桂治疗T2DM的现代研究 |
| 3 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 黄连-肉桂治疗T2DM临床疗效的有效性及安全性分析 |
| 前言 |
| 1 研究材料 |
| 2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 基于数据挖掘赵进喜教授应用黄连-肉桂治疗T2DM的临床经验研究 |
| 前言 |
| 1 研究材料 |
| 2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四部分 基于肠道菌群的黄连-肉桂改善db/db小鼠血糖的实验研究 |
| 前言 |
| 实验一 黄连-肉桂对db/db小鼠小肠的形态学影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3实验结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 实验二 黄连-肉桂对db/db小鼠肠道菌群的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 分析方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 参考文献 |
| 实验三 黄连-肉桂对db/db小鼠胆汁酸代谢及其信号通路BA/TGR5/GLP-1的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）2型糖尿病患者血清IL-1β水平的相关因素分析及三黄汤抑制NLRP3炎症小体的机制初探（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 1 白介素-1β与2型糖尿病 |
| 1.1 NLRP3炎症小体活化与IL-1β成熟 |
| 1.2 IL-1β与2型糖尿病胰岛β细胞功能异常 |
| 1.3 IL-1β与胰岛素抵抗 |
| 1.4 T2D治疗的新方向: 靶向IL-1β |
| 2 苦寒清热法与2型糖尿病 |
| 2.1 2型糖尿病与“热” |
| 2.2 苦寒清热法的沿革与应用 |
| 2.3 苦寒清热法在2型糖尿病中的应用 |
| 第二部分 临床研究 不同病程中2型糖尿病患者血清IL-1β水平的相关因素分析 |
| 1 研究目的 |
| 2 研究对象 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 诊断标准 |
| 2.3 病例纳入标准 |
| 2.4 病例排除标准 |
| 3 观察指标 |
| 3.1 一般资料的收集 |
| 3.2 实验室相关指标 |
| 4 统计分析 |
| 4.1 数据录入 |
| 4.2 统计学方法 |
| 5 结果 |
| 5.1 纳入病例的描述性统计 |
| 5.2 纳入病例血清IL-1β水平与临床各指标的相关性分析 |
| 5.3 不同病程组患者临床资料比较 |
| 5.4 不同病程组患者用药情况比较 |
| 5.5 病程小于2年组患者血清IL-1β水平与临床各指标的相关性分析 |
| 5.6 病程2-5年组患者血清IL-1β水平与临床各指标的相关性分析 |
| 5.7 病程5-10年组患者血清IL-1β水平与临床各指标的相关性分析 |
| 5.8 病程大于10年组患者血清IL-1β水平与临床各指标的相关性分析 |
| 6 讨论 |
| 6.1 不同病程的2型糖尿病患者血清IL-1β水平与肾功能之间的关系 |
| 6.2 不同病程的2型糖尿病患者血清IL-1β水平与糖代谢之间的关系 |
| 6.3 不同病程的2型糖尿病患者血清IL-1β水平与吸烟史及ApoE的关系 |
| 第三部分 基础研究 三黄汤各主要有效成分对NLRP3炎症小体抑制作用的比较 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 主要试剂与耗材 |
| 1.2 主要仪器 |
| 1.3 药物与溶液的配制 |
| 2 细胞实验 |
| 2.1 实验所用细胞 |
| 2.2 RAW264.7巨噬细胞的培养 |
| 2.3 RAW264.7巨噬细胞NLRP3活化模型的建立与药物处理方法 |
| 2.4 CCK8法检测RAW264.7巨噬细胞活性 |
| 2.5 RAW264.7巨噬细胞蛋白提取与SDS-PAGE电泳样本的制作 |
| 2.6 免疫蛋白印迹(Western Blot,WB)分析 |
| 2.7 高内涵细胞呈像 |
| 2.8 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酸对RAW264.7细胞活性的影响 |
| 3.2 小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酸抑制巨噬细胞内NLRP3的表达 |
| 3.3 大黄素、大黄酸抑制巨噬细胞内pro-Caspase-1的表达 |
| 3.4 小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酸抑制巨噬细胞激活态Caspase-1的表达 |
| 4 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 英文缩略词表 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（9）GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 利拉鲁肽对NAFLD的治疗效果及其对炎症指标的影响 |
| 1 IL-6、TNF-α在NAFLD的水平变化及与HOMA-IR相关关系 |
| 1.1 研究内容和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 研究方法 |
| 1.1.3 统计方法 |
| 1.2 结果与分析 |
| 2 利拉鲁肽治疗前后NAFLD患者各项指标比较 |
| 2.1 研究内容与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 试验方法 |
| 2.1.3 统计方法 |
| 2.2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 GLP-1对Hep G2 细胞脂肪肝模型的影响 |
| 1 生信分析及细胞试验 |
| 1.1 数据来源与差异分析 |
| 1.2 GO富集分析 |
| 1.3 差异基因KEGG富集分析 |
| 1.4 细胞培养 |
| 1.5 实验方法 |
| 1.6 质量控制 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 GLP-1对NAFLD患者肠道菌群结构及功能的影响 |
| 1 非酒精性脂肪性肝病患者与健康人群肠道菌群差异 |
| 1.1 研究内容和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 试验方法 |
| 1.1.3 统计方法 |
| 1.2 结果与分析 |
| 2 利拉鲁肽对NAFLD患者生化指标和肠道菌群的影响 |
| 2.1 研究内容与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 试验方法 |
| 2.1.3 统计方法 |
| 2.2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 胰高血糖素样肽-1治疗非酒精性脂肪性肝病的展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表 |
（10）2型糖尿病患者住院前期血糖波动的相关因素分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 入组资料基本特征 |
| 3.2 一般资料的对比分析 |
| 3.3 血糖波动的相关因素分析 |
| 3.4 不同治疗方案间血糖波动的差异 |
| 4.讨论 |
| 4.1 评估血糖波动指标的选择——SDBG |
| 4.2 既往有关血糖波动的研究——危害及其机制 |
| 4.3 本研究血糖波动的相关因素分析 |
| 4.4 血糖波动的控制措施 |
| 4.5 研究局限与亮点 |
| 5.结论 |
| 6.参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 糖尿病患者血糖波动对其肝肾功能及并发症发生发展的影响 |
| 参考文献 |
四、胰岛功能测定与临床用药相关性的探讨（论文参考文献）
- [1]中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）[J]. 《中国老年2型糖尿病防治临床指南》编写组. 中国糖尿病杂志, 2022(01)
- [2]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华医学会糖尿病学分会. 国际内分泌代谢杂志, 2021(05)
- [3]1.核仁素过表达增加肝脏糖原含量并缓解高脂饮食诱导的糖代谢紊乱 2.亚临床甲状腺功能减退症患者肠道菌群与左甲状腺素影响甲状腺激素代谢的关系[D]. 姚振宇. 山东大学, 2021(11)
- [4]基于壮火食气病机的黄连-人参“药对”对2型糖尿病肠道菌群影响的研究[D]. 蒋里. 北京中医药大学, 2021(08)
- [5]黄连-肉桂治疗T2DM的临床应用及对基于肠道菌群的BA/TGR5/GLP-1通路影响[D]. 穆国华. 北京中医药大学, 2021(01)
- [6]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021(04)
- [7]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2021(04)
- [8]2型糖尿病患者血清IL-1β水平的相关因素分析及三黄汤抑制NLRP3炎症小体的机制初探[D]. 周若楠. 南京中医药大学, 2021(01)
- [9]GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究[D]. 邢英. 新疆医科大学, 2021(08)
- [10]2型糖尿病患者住院前期血糖波动的相关因素分析[D]. 金晖. 安徽医科大学, 2021(01)